一文总结肺癌常见靶点及靶向药物

学术 2024-10-30 18:04 河南

什么是靶向治疗？

靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。这些致癌位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。可设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。这种治疗方法有高校（针对性强）、低毒（副作用少）、方便（口服给药）的优点。

靶向治疗适合哪些肺癌患者？

在使用靶向药物前，必须先进行基因检测，明确癌细胞的突变类型，找到精准作用的靶点，只有相应驱动基因突变的患者，才能成为靶向治疗的适用对象。如果没有机会取得病理标本，还可以考虑采用液体活检的方式做基因检测，液体活检包括血液、胸腔积液、腹腔积液等标本。

肺癌基因突变类型及靶向药物

EGFR敏感突变

EGFR（表皮生长因子受体）：又名HER-1，表达于正常上皮细胞表面，是受体酪氨酸激酶家族的一员，EGFR过度表达与肿瘤细胞的转移、浸润、预后差相关。EGFR基因突变在女性、亚裔和不吸烟者（或轻度吸烟者）中更为常见。

常用药物包括：

一代EGFR-TKI：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼；

二代EGFR-TKI：阿法替尼、达克替尼；

三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

常见副作用：胸部和面部痤疮样皮疹；腹泻；口腔溃疡；食欲不振等。

ALK融合突变

ALK（突变性淋巴瘤激酶）：肺癌中EML4和ALK这两种片段融合后，表达EML4-ALK融合蛋白，将异常激活下游调节细胞增殖，参与细胞存活的信号通路，导致肿瘤的发生。

ALK抑制剂：

一代ALK-TKI：克唑替尼；

二代ALK-TKI：阿来替尼、恩沙替尼、赛瑞替尼；

三代ALK-TKI：劳拉替尼。

常见副作用：恶心和呕吐、腹泻、便秘、疲劳、视力变化等。

ROS1突变

ROS1原癌基因编码ROS1蛋白，它与ALK在激酶结构域之间存在77%的同源性，因此ALK抑制剂克唑替尼在治疗ROS1融合阳性的NSCLC中具有明显疗效。

ROS1抑制剂：克唑替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼（Lorlatinib）、恩曲替尼（Entrectinib）等。

常见副作用：头晕、腹泻、便秘、疲劳、视力改变等。

BRAF突变

BRAF基因编码B-RAF蛋白，可传导细胞增殖、分化等信号并参与完成成熟细胞功能。以BRAF V600E点突变最为常见，突变后导致刺激下游通路过度激活，导致细胞周期紊乱，肿瘤细胞过度增殖。BRAF突变几乎不与KRAS突变同时发生。

BRAF抑制剂：达拉非尼、曲美替尼。

常见副作用：皮肤增厚、皮疹、瘙痒、光敏反应、头痛、发热、关节疼痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻等。

NTRK融合

NTRK（神经营养受体酪氨酸激酶）家族包括TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。肺癌中常见NTRK1与TPR基因的融合，导致TRK融合蛋白处于持续活跃状态，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK融合通常不与EGFR、ALK、ROS1等其它驱动基因同时出现。

NTRK抑制剂：恩曲替尼、拉罗替尼

常见副作用：头晕、疲劳、恶心、呕吐、便秘、腹泻等。

RET融合

RET原癌基因编码RET蛋白，也属于受体酪氨酸激酶蛋白家族，它依赖于GDNF家族配体和其共受体形成复合物来参与调节细胞的生长和分化。RET融合是EGFR-TKI耐药机制之一。RET融合NSCLC患者的特征大多相对年轻，多为非吸烟者，伴其它驱动基因突变的可能性低，分期晚，易发生脑转移。

RET抑制剂：赛普替尼、普拉替尼。

常见副作用：见副作用包括：口干、腹泻或便秘、高血压、感觉疲乏、手或脚肿胀、皮疹、血糖水平偏高、白细胞或血小板计数低、其他特定血液检查指标的改变。

MET扩增及MET14外显子跳跃突变

MET是一种广泛表达的细胞表面受体，促进细胞生长和增殖、运动、迁移和血管生成。其中，MET基因14外显子跳跃突变肺癌恶性程度高、预后较差，对化疗和免疫治疗不敏感。

MET抑制剂：特泊替尼、卡玛替尼、赛沃替尼等。

常见副作用：四肢肿胀、恶心或呕吐、感觉疲乏或虚弱、食欲不振、便秘或腹泻等。

HER-2突变

HER-2是新兴驱动基因，亚洲NSCLC患者的HER-2突变率要高于欧美人群。具有HER-2异常的NSCLC往往预后不良并且对常规化疗方案不敏感。相比其他驱动基因突变，HER-2突变的NSCLC在影像学中表现出更强的侵袭性，且更易出现淋巴结转移。同时有研究显示，HER-2突变的患者在治疗期间更容易发生脑转移，并且总生存期明显偏短。此外，HER-2突变和扩增也是EGFR-TKI耐药的机制之一。

HER-2抑制剂：徳曲妥珠单抗、吡咯替尼。

KRAS突变

KRAS原癌基因编码RAS蛋白。KRAS蛋白通常以点突变的形式发生及结构改变，导致持续激活状态，从而影响下游信号刺激细胞增殖、迁移，最终生成肿瘤。突变型可能对EGFR-TKI效果不佳。

KRAS抑制剂：索托拉西布（Sotorasib）、阿达格拉西布（Adagrasib）。

PIK3CA突变

PI3K是EGFR下游PIK3CA-AKt-mTOR通路重要的蛋白，PIK3CA基因突变后能导致PI3K的脂质激酶活性增强，导致EGFR下游PI3K/AKt通路的持续活化，可能影响EGFR-TKI的效果。

PIK3CA抑制剂：阿培利司（Alpelisib）

还有一类是抗肿瘤血管生成的药物，如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼等，不需要检测基因突变就可以使用，和化疗药物联合有协同作用。

靶向药物服用的注意事项

按时服药

遵医嘱进行服药，避免出现多服、少服或者漏服的现象。如果漏服，需要咨询医生后进行补服，不可自行处理；也不可自行停药。

定期复查

严格按医生指导进行门诊随访及规范复诊，可以就近就医进行血常规、肝肾功能的检查。

保持合理饮食

在用药期间可能会有恶心、呕吐等不良反应，所以在饮食上要注意保持清淡，避免油腻、辛辣等食物，还要避免腌制食物，避免食用刺激性食物，如辣椒、芥末等。

适量运动

服用药物期间可根据自身情况适当进行运动，增强自身抵抗力，避免过于剧烈运动，对身体有益。

病情自我观察

可以应用治疗日记，记录靶向治疗后身体出现的微小改变，如皮肤干燥、痒、皮疹、腹胀、腹泻、恶心呕吐、疼痛、食欲下降、体重改变等。每次复查血液指标后也做好记录，发现异常及时咨询医生。

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