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文献导读
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要点
本研究探讨了遗传性脑小血管病（CSVD）中血脑屏障（BBB）的水交换率（kw）是否降低，并分析了kw与疾病负担及神经心理表现之间的关联。研究包括CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy 脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病）和杂合子HTRA1突变相关的CSVD患者，与健康对照组相比，发现患者全脑及多个脑区的kw降低，且与更高的CSVD评分和较差的神经心理表现显著相关。
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主要研究方法
研究采用病例对照设计，包括CADASIL患者24例、杂合子HTRA1突变相关CSVD患者9例和健康对照24例。所有参与者均接受临床认知评估和脑MRI检查。使用扩散准备伪连续动脉自旋标记（DP-pCASL）技术估计BBB的水交换率（kw）。通过相关性和多元线性回归分析，检验kw与疾病负担和神经心理表现之间的关联。
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研究意义
该研究的意义在于揭示了两种遗传性CSVD中BBB功能障碍的共同病理生理机制，强调了kw作为监测CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD病程的潜在应用。这对于理解CSVD的病理生理学以及开发新的诊断和治疗策略具有重要意义。
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创新点
本研究的创新之处在于首次测量了CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者BBB的水交换率（kw），并探讨了其与疾病严重程度和认知功能之间的关系。此外，研究采用了DP-pCASL这一新兴MRI技术，提供了一种更为敏感和全面的方法来评估BBB损伤，这在CSVD的研究中是一个创新的应用。
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文献精读
血脑屏障（BBB）功能障碍在脑小血管病（CSVD）的病理生理学中扮演着重要角色。CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy 脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病）和杂合子HTRA1突变相关CSVD是两种主要的遗传性CSVD。尽管BBB的破坏在CSVD中被广泛假设，但在这两种遗传性CSVD中BBB的损伤情况尚不明确。本研究旨在通过先进的MRI技术——扩散准备伪连续动脉自旋标记（DP-pCASL）——来量化BBB的水交换率（kw），并探讨其与CSVD疾病负担和神经心理表现的关系。
本研究采用病例对照设计，纳入24例CADASIL患者、9例杂合子HTRA1突变相关CSVD患者和24名健康对照者。使用DP-pCASL技术估计BBB的水交换率，DP-pCASL技术允许我们评估BBB的水交换，这在早期疾病进展中可能比传统的动态对比增强（DCE）MRI更为敏感。DP-pCASL是ASL的一种变体，它使用扩散准备技术来减少背景信号，从而提高标记血液信号的检测灵敏度。并采用相关性和多元线性回归分析来检验kw与疾病负担和神经心理表现之间的关联。
CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者的典型影像特征的示意图。T1加权成像（A和E）、T2加权成像（B和F）以及液体衰减反转恢复（FLAIR）成像（C和G）显示弥漫性白质高信号（红色箭头）、腔隙性梗死（蓝色箭头）和扩大的血管周围间隙（橙色箭头），而梯度回波成像（D和H）显示微出血（绿色箭头），这些特征在CADASIL患者（A–D；51岁女性）和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者（E–H；51岁男性）中均有表现。
研究结果显示，与健康对照组相比，CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者的全脑及多个脑区的kw均降低（Bonferroni校正P<0.007）。在CADASIL组中，全脑kw的降低与更高的CSVD评分显著相关(β=-0.634, P=0.001)。在两种遗传性CSVD组中，全脑kw的降低与较差的神经心理表现显著相关(CADASIL组β=0.458, P=0.001; 杂合子HTRA1突变相关CSVD组β=0.884, P=0.008)。
本研究结果表明，与健康对照组相比，CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者均表现出全脑及多个脑区kw的降低，这可能反映了BBB中水通道蛋白AQP4的表达降低。AQP4不仅是一种水通道，还在脑的胶质淋巴系统（glymphatic system）中发挥重要作用，该系统负责从中枢神经系统中清除可溶性物质。在AQP4缺乏的动物模型中，kw降低与脑内Aβ沉积过多有关。此外，内皮细胞功能障碍可能导致kw降低，这种障碍可能导致局部脑血流量（CBF）调节不足，从而导致CBF降低。因此，CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD中kw的降低表明这两种遗传性CSVD中可能存在内皮细胞功能障碍或BBB相关清除功能的恶化。
与健康对照组相比，杂合子HTRA1突变相关CSVD和CADASIL患者的水交换率（kw）降低，脑血流量（CBF）减少，动脉到达时间（ATT）延长。以下是代表性患者的示例图像：杂合子HTRA1突变相关CSVD患者（51岁男性；顶行），CADASIL患者（51岁女性；中行）和健康对照者（50岁女性；底行）。在杂合子HTRA1突变相关CSVD患者中：平均kw为82.8 min^-1（-1为“min”的上标），平均CBF为28.3 ml/100 g/min，平均ATT为1357.5 ms；在CADASIL患者中：平均kw为103.5 min^-1，平均CBF为28.6 ml/100 g/min，平均ATT为1365.6 ms；在健康对照者中：平均kw为126.8 min^-1，平均CBF为52.4 ml/100 g/min，平均ATT为1223.4 ms。
此外，本研究还发现，与CADASIL组相比，杂合子HTRA1突变相关CSVD组在全脑的kw降低更为显著，这表明这两种遗传性CSVD的BBB功能障碍程度可能不一致。此外，两种遗传性CSVD在颞叶的动脉到达时间（ATT）延长，表明可能发生了小动脉狭窄。颞叶是CADASIL中经常受累的脑区，这一发现表明在杂合子HTRA1突变相关CSVD中，颞叶也可能是受小血管病理影响的脑区。
结论部分指出，本研究揭示了CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD患者中BBB的水交换率降低，提示这两种遗传性CSVD可能存在共同的病理生理机制。这些结果强调了kw作为监测CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD病程的潜在应用，这一可能性应在未来的研究所中进行测试。
本研究的局限性包括样本量相对较小，尤其是杂合子HTRA1突变相关CSVD患者的数量有限。此外，由于COVID-19的影响，部分患者未能完成所有认知评估，这可能影响了结果的解释。未来的研究应包括更大的样本量，并在不同人群中验证本研究的发现。此外，未来的研究应结合DCE-MRI技术来进一步阐明BBB结构损伤的程度。最后，本研究为横断面研究，无法确定BBB功能障碍是否是CADASIL和杂合子HTRA1突变相关CSVD疾病进展的原因，需要未来的纵向研究来解答这些关键问题。
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