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文献导读
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要点
本研究通过tau-PET成像技术揭示了阿尔茨海默病中tau病理在内侧颞叶及后内侧系统的进展顺序,并探讨了其与功能连接、脑萎缩和记忆表现的关系。研究发现,tau病理最初在内嗅皮层和Brodmann 35区积累,并与认知未受损个体的记忆下降相关,而在轻度认知障碍患者中,记忆障碍与后海马萎缩相关。
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主要研究方法
研究纳入了383名非痴呆个体,使用18F-RO948 tau和18F-flumetamol Aβ PET成像、结构T1-MRI和记忆评估。通过事件基础模型(EBM)分析tau病理的进展顺序,并结合全脑分析和MTL亚区分割,研究tau-PET结合与功能连接、记忆功能和萎缩的关系。
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研究意义
这项研究的意义在于提供了阿尔茨海默病早期tau病理进展的详细图景,强调了tau病理与记忆障碍的密切联系,并指出了在疾病不同阶段影响记忆的不同机制,为早期诊断和治疗提供了重要的生物标志物。
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创新点
本研究的创新之处在于使用第二代tau-PET示踪剂18F-RO948,结合EBM和精细的MTL亚区分析,揭示了tau病理在MTL亚区的早期进展模式。此外,研究还发现tau病理与功能连接的减少和脑萎缩的关联,为理解阿尔茨海默病的病理生理机制提供了新的视角。
02
文献精读
阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病,其中tau蛋白病理是核心特征之一。Tau蛋白在大脑中的异常积累与神经元功能障碍和死亡密切相关,尤其在内侧颞叶(MTL)区域。本研究旨在探索tau病理在MTL及其与功能连接、脑萎缩和记忆表现的关系,以增进对AD早期阶段病理进展的理解。
研究样本包括215名认知未受损(CU)、81名认知未受损但Aβ阳性和87名Aβ阳性且有轻度认知障碍(MCI)的个体。所有参与者均接受了18F-RO948 tau和18F-flumetamol Aβ PET成像、结构T1-MRI和记忆评估。研究采用了事件基础模型(EBM)来分析tau病理在MTL亚区的进展顺序,并结合全脑分析和MTL亚区分割来研究tau-PET结合与功能连接、记忆功能和萎缩的关系。
EBM分析显示,tau病理首先在内嗅皮层和Brodmann 35区积累,随后波及前后海马、Brodmann 36区和海马旁皮层。在认知未受损个体中,tau负荷增加与内嗅皮层、Brodmann 35区和前海马的局部萎缩相关,且与后海马的远隔萎缩相关。tau负荷而非萎缩与记忆表现下降相关。在MCI患者中,海马的tau负荷与记忆表现的关联部分由后海马萎缩介导。
本研究结果与神经病理学研究一致,显示tau病理首先在内嗅皮层和Brodmann 35区积累,这与Braak分期法中描述的AD相关神经纤维缠结的早期积累区域相吻合。此外,研究还发现tau病理与萎缩和认知功能下降的紧密联系,进一步证实了tau病理在AD进展中的关键作用。研究中观察到tau病理与局部和远隔区域的萎缩相关,这表明tau病理可能通过影响神经网络连接导致脑萎缩。在认知未受损个体中,tau病理与后海马的远隔萎缩相关,这一发现与之前的研究结果一致,即tau病理与MTL亚区的萎缩有关。这些结果强调了tau病理在AD早期阶段对脑结构的影响。研究还发现tau病理与记忆表现的下降相关,尤其是在关键的内侧颞叶-皮层网络中功能连接的减少与早期记忆障碍相关。这表明在AD的早期阶段,tau病理可能通过影响功能连接而非直接导致脑萎缩来影响记忆功能。在MCI患者中,海马的tau病理与记忆障碍的关联部分由后海马萎缩介导,这进一步证实了在AD的后期阶段,脑萎缩在记忆障碍中的作用。
非痴呆老年人群中生物标志物异常的顺序。(A) 针对EBM(事件基础模型)中MTL(内侧颞叶)和后内侧系统中tau-PET感兴趣区域的位置变异图,展示了事件序列的分布。位置变异图显示了通过EBM采用MCMC(马尔可夫链蒙特卡洛)样本估计的最大似然事件排序的不确定性,每个条目代表MCMC样本中事件在序列(x轴)中特定位置出现的比例。比例从0(白色)到1(黑色)。(B) 研究参与者在不同tau-EBM阶段的分布情况。(C) 非线性样条曲线图展示了各个感兴趣区域中tau-PET SUVR在不同tau-EBM阶段的差异。从各个感兴趣区域的tau-PET SUVR中减去了处于第0阶段个体的平均tau-PET SUVR。A35 = Brodmann 35区;A36 = Brodmann 36区;Ab = 淀粉样蛋白-b;CU = 认知未受损;ERC = 内嗅皮层;IPC = 下顶叶皮层;ITC = 下颞叶皮层;MTC = 中颞叶皮层;PHC = 海马旁皮层;PRE = 楔叶;RSC = 后扣带回皮层。
本研究的创新之处在于使用第二代tau-PET示踪剂18F-RO948,结合EBM和精细的MTL亚区分析,揭示了tau病理在MTL亚区的早期进展模式。此外,研究还发现tau病理与功能连接的减少和脑萎缩的关联,为理解AD的病理生理机制提供了新的视角。这些发现对于开发新的治疗策略和早期诊断工具具有重要意义。
在不同tau-EBM阶段的体素级tau-PET结合和基于体素的形态测量。(A) 在对应于tau-EBM阶段0(n = 281)的组与对应于阶段1-3(n = 35)、阶段4-8(n = 29)和阶段9-11(n = 38)的组之间,通过双样本t检验得到的tau-PET SUVR图像的体素级组间差异。(B) 在相同组间的基于体素的形态测量得出的组间差异。所有分析中的体素级结果均使用家族错误(FWE)校正,校正阈值为P<0.05,并且以50 mm³的聚类大小进行校正。在tau-EBM阶段1-3的个体与阶段0的个体之间的基于体素的形态测量组比较(B,左图)在使用该统计阈值时未得出显著结果,因此报告的未校正阈值为P<0.001。
尽管本研究提供了关于AD早期tau病理进展的重要见解,但也存在一些限制。首先,由于研究基于横断面数据,因此无法确定tau病理进展的确切顺序。其次,EBM假设所有参与者遵循共同的疾病进展轨迹,可能不适用于所有个体。此外,研究样本量限制了对个别tau-EBM阶段进行详细分析的能力。最后,研究使用ADAS延迟10字回忆测试作为记忆表现的衡量标准,可能限制了对记忆功能其他方面的理解。
综上所述,本研究提供了非痴呆个体中tau病理在MTL亚区和记忆相关皮层区域进展的详细解剖学见解,并指出tau病理可能通过减少关键MTL-皮层网络的功能连接影响认知未受损个体的记忆表现,而在MCI中,记忆障碍与后海马萎缩相关。这些发现为AD的早期诊断和治疗提供了重要的生物标志物,并为未来的研究提供了新的方向。
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