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文献导读
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要点
本研究探讨了在阿尔茨海默病(AD)中，通过磁共振引导的聚焦超声(MRgFUS)技术暂时性打开默认模式网络(DMN)的血脑屏障(BBB)的可行性。研究包括9名轻度至中度AD患者，目的是评估该措施对认知、淀粉样蛋白和tau病理以及BBB完整性的影响。
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主要研究方法
采用单臂开放标签试验，9名参与者接受三次双周MRgFUS治疗，治疗后随访至6个月。使用18F-florbetaben PET成像、脑脊液和血液生物标志物分析来评估治疗效果。MRgFUS技术通过磁共振成像精确定位治疗区域，并在治疗过程中提供实时监控和效果评估。
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研究意义
本研究结果有助于理解MRgFUS BBB调节在神经退行性疾病治疗中的安全性和潜在效果，为未来AD治疗策略的开发提供了重要信息。
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创新点
首次在人类中展示了通过MRgFUS技术靶向全脑网络的BBB调节。研究发现BBB开放后，右侧海马旁回和下颞叶区域的18F-florbetaben摄取量有所减少，为BBB在AD治疗中的潜在作用提供了初步证据。
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文献精读
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知功能和日常能力逐渐下降。AD的病理特征包括淀粉样蛋白斑块(Aβ)和神经纤维缠结(NFTs)的积累，这些主要发生在默认模式网络(DMN)中。
血脑屏障(BBB)在保护大脑的同时，也限制了治疗药物的有效传递。本研究旨在探索磁共振引导的聚焦超声(MRgFUS)技术在AD治疗中的潜力，特别是其对BBB通透性的调节作用以及对认知、淀粉样蛋白和tau病理的影响。
本研究是一项开放标签的单臂试验，共纳入9名轻度至中度AD患者。研究使用MRgFUS技术，针对DMN中的特定脑区（包括双侧海马、前扣带皮层和前楔叶）进行BBB的暂时性开放。治疗过程中，使用预形成的微泡(Definity®)和MRgFUS系统(ExAblate Neuro 4000)，通过自动图谱分割技术精确定位治疗目标。治疗后，通过18F-florbetaben PET成像、结构MRI、脑脊液和血液生物标志物分析来评估治疗效果。
研究结果显示，MRgFUS技术能够安全地增加BBB的通透性，且未引起3级或更高级别的不良事件。治疗后，通过T1加权MRI增强扫描确认了BBB通透性的增加，并在一天后恢复。尽管在治疗区域观察到轻微的信号变化，但这些变化大多是短暂的，并未导致持续的神经损伤。
在认知功能评估方面，使用MMSE和ADAS-Cog11量表对参与者进行测试。结果显示，参与者的认知功能并未出现恶化的轨迹。此外，通过PET成像分析，发现在右侧海马旁回和下颞叶区域的18F-florbetaben摄取量有所减少，表明BBB开放可能对淀粉样蛋白的清除有一定影响。然而，脑脊液和血液中的AD特异性生物标志物并未显示出显著变化，表明MRgFUS对AD病理的改善效果有限。
影像引导的聚焦超声(FUS)传输导致血脑屏障(BBB)暂时性开放和18F-氟贝他苯在特定区域的摄取。(A)基于受试者特定的T1加权MRI的解剖分割，对双侧海马的声波目标体积(绿色多边形)进行轮廓描绘，包含多个点(绿色点)。(B)在声波治疗期间测量的声波发射，如热图所示，在双侧海马、前扣带皮层和前楔叶。(C)在MRgFUS之后，通过T1加权MRI上对比剂外渗检测到的声波治疗解剖区域BBB通透性的增加(双侧海马为实箭头)，前扣带皮层(长虚线箭头)和前楔叶(短虚线箭头)。右侧展示了治疗区域第二天实质对比剂外渗恢复的情况。(D)左侧：治疗前后获得的18F-氟贝他苯PET扫描的顶点分析显示，在右侧海马旁回和右侧下颞叶回有两个显著的簇(白色)示踪剂摄取减少(在控制了年龄、APOE状态和PET采集间隔后，并通过蒙特卡洛模拟和Bonferroni校正多重比较；校正P<0.01)。没有簇显示出明显的淀粉样蛋白沉积增加。右侧：冠状切片上的体素t统计结果，突出显示了右侧海马旁回和下颞叶簇中PET摄取的显著变化(在MNI152体积模板空间，箭头)。海马旁回簇对应于右侧内侧颞叶的声波治疗体积(见补充图4，MRgFUS靶向海马旁回与PET摄取减少簇之间的解剖相关性)。彩色图表示来自纵向(治疗前/后MRgFUS)组分析的t统计数据。
本研究的发现为MRgFUS技术在AD治疗中的应用提供了初步证据。MRgFUS能够安全地调节BBB的通透性，但其对AD病理的改善作用尚需进一步研究。研究中观察到的18F-florbetaben摄取量的减少可能与Aβ的增加清除有关，但效应规模较小，可能不足以对认知功能产生显著影响。此外，研究还指出了MRgFUS技术在BBB开放后的动态变化和恢复过程，这为未来的研究提供了重要的信息。
本研究证明了MRgFUS技术在AD治疗中的潜力，尤其是在BBB通透性调节方面。虽然目前的治疗效果有限，但这些结果为未来的研究奠定了基础，特别是在结合MRgFUS与其他AD治疗策略的临床试验设计上。未来的研究可能会选择基线淀粉样蛋白负担较低的患者，以疾病修饰为目标，进一步探索MRgFUS技术在AD治疗中的作用。
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