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文献导读
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要点
本文提出了一种新的阿尔茨海默病（AD）生物标志物分类系统——“A/T/N”系统。该系统将7种主要AD生物标志物分为三类：A代表β-淀粉样蛋白生物标志物（如淀粉样PET或CSF中的Ab42），T代表tau蛋白生物标志物（如CSF中的磷酸化tau或tau PET），N代表神经退行性或神经元损伤的生物标志物（如FDG-PET、结构MRI或CSF中的总tau）。每类生物标志物根据其测量结果分为阳性或阴性。这一系统旨在提供一个不受特定临床诊断方案影响的描述性框架，适用于认知老化研究和AD研究。
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主要研究方法
研究者通过分析现有的AD生物标志物，包括淀粉样PET、CSF中的Ab42、p-tau、tau PET、FDG-PET、结构MRI和CSF中的总tau，提出了A/T/N分类系统。该系统考虑了这些生物标志物在AD病理生理学中的作用，并将其分为三个二元类别。研究者还讨论了如何根据这些生物标志物的测量结果进行评分，以及如何处理缺失或冲突的数据。
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研究意义
A/T/N系统的提出为AD的生物标志物研究提供了一个标准化的分类方法，有助于统一研究者之间的沟通和数据比较。这一系统不依赖于任何特定的临床诊断方案，使得它可以广泛应用于不同的研究和临床环境。此外，它还包括了所有可能的生物标志物组合，使得它可以用于描述认知老化研究中的所有个体，无论其生物标志物结果如何。
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创新点
A/T/N系统的创新之处在于其对AD生物标志物的无偏见分类，它不预设生物标志物之间的时间顺序或因果关系，从而提供了一个更为灵活和包容的框架。此外，该系统还包括了tau PET这一新兴的生物标志物，这是首次将其纳入AD的生物标志物分类系统中。A/T/N系统的设计旨在促进AD研究的进展，同时为未来的临床诊断和治疗提供支持。
02
文献精读
AD是一种复杂的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、以及神经退行性变化。随着对AD病理生理学理解的深入，生物标志物在AD研究中的作用日益重要。然而，现有的生物标志物分类系统存在局限性，尤其是在描述AD病理生理学和临床诊断之间的关联时。因此，作者们提出了“A/T/N”系统，以期提供一个更为全面和灵活的分类方法。
研究首先确定了用于分类的七种主要AD生物标志物，这些标志物被认为能够反映AD的关键病理生理学特征。这些生物标志物被分为三个主要类别：
A类 - β-淀粉样蛋白生物标志物：包括淀粉样PET成像和脑脊液（CSF）中的Aβ42水平。这些生物标志物用于检测大脑中淀粉样斑块的形成，这是AD的早期病理特征之一。
T类 - tau蛋白生物标志物：包括CSF中的磷酸化tau蛋白（p-tau）和tau PET成像。这些生物标志物反映了神经纤维缠结的形成，这是AD的另一个关键病理特征。
N类 - 神经退行性/神经元损伤生物标志物：包括CSF中的总tau蛋白（t-tau）、[18F]-fluorodeoxyglucose（FDG）-PET成像以及结构MRI。这些生物标志物用于评估神经元损伤和大脑结构的变化，这些变化与AD的进展密切相关。
正常临床表现个体与阿尔茨海默病（AD）患者的影像学图像
(A) 一位75岁AD痴呆男性的FDG-PET显像。在内侧顶叶和外侧颞顶叶等皮层区出现代谢低下，而额叶的代谢相对保留，这是典型（多领域遗忘型）AD的特征。
(B) 一位71岁正常临床表现男性的FDG-PET显像。整个等皮层区呈现均匀的FDG摄取。
(C) 一位71岁AD痴呆男性的MRI成像。内侧颞叶前皮层和基底外侧颞叶等皮层区出现萎缩，这是典型（多领域遗忘型）AD的特征。
(D) 一位71岁正常临床表现女性的MRI成像，无萎缩现象。
(E) 一位71岁AD痴呆女性的匹兹堡复合物B淀粉样PET显像。整个等皮层区可见配体摄取。
(F) 一位93岁正常临床表现男性的淀粉样PET显像，等皮层区无配体摄取。
本研究详细描述了如何通过实验室测试和成像技术来测量这些生物标志物，并根据其测量结果将每个生物标志物分类为阳性或阴性。具体来说：
淀粉样PET成像： 通过使用特定的放射性示踪剂来检测大脑中的淀粉样蛋白沉积。
CSF生物标志物： 通过腰穿获取脑脊液样本，然后使用酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法来测量Aβ42、p-tau和t-tau的水平。
tau PET成像： 使用特定的放射性示踪剂来检测大脑中的tau蛋白聚集。
FDG-PET成像： 通过测量大脑对FDG的摄取来评估大脑的代谢活动，这可以反映神经元的功能状态。
结构MRI： 使用MRI技术来评估大脑结构的变化，如萎缩。
阿尔茨海默病中的tau蛋白和淀粉样蛋白PET成像
一位79岁男性，临床诊断为阿尔茨海默病痴呆。他是梅奥阿尔茨海默病研究中心的参与者。(A, B) 冠状位和轴位tau蛋白PET图像（示踪剂AV1451）叠加在MRI上。(C, D) 冠状位和轴位匹兹堡B化合物PET图像叠加在MRI上。tau蛋白PET图像（上图）显示在基底外侧颞叶、顶叶和额叶等皮层区有广泛的示踪剂摄取，而感觉运动皮层和初级视觉皮层则相对保留。在基底神经节可以看到非靶向结合，这是这种示踪剂的特征。尽管tau蛋白和淀粉样蛋白示踪剂之间存在空间重叠区域，但在额叶可见丰富的淀粉样蛋白示踪剂摄取，而tau蛋白示踪剂则没有。相反，在内侧颞叶与tau蛋白配体可见丰富的摄取，而淀粉样蛋白配体则没有。
研究开发了一套规则来处理和解释这些生物标志物数据。每个生物标志物类别根据其测量结果被分为阳性（1）或阴性（0）。例如，如果一个个体的淀粉样PET成像显示阳性，那么他们的A类评分将是1。如果CSF中的p-tau水平正常，那么T类评分将是0。最终，每个个体会得到一个包含三个分类（A、T、N）的评分，如A1/T0/N1。
为了验证“A/T/N”系统的实用性和准确性，实验者将其应用于不同的研究和临床数据集。他们比较了该系统与传统的AD诊断方法的一致性，并评估了其在预测AD进展和临床症状方面的效能。
“A/T/N”系统的提出，为AD生物标志物的研究和应用提供了新的视角。首先，该系统不预设生物标志物之间的时间顺序或因果关系，这使得它能够适应不断变化的AD病理生理学理论。其次，该系统包括了所有可能的生物标志物组合，使其能够描述所有个体的生物标志物状态，无论其是否符合特定的临床诊断标准。此外，作者们还讨论了如何将该系统与现有的临床诊断标准相结合，以及如何在未来的研究中进一步验证和优化该系统。
“A/T/N”系统为AD生物标志物的研究提供了一个创新的分类框架。它不仅有助于统一研究者之间的沟通，还为未来的临床诊断和治疗提供了重要的工具。随着AD研究的不断深入，该系统有望成为AD生物标志物研究和临床实践的重要参考。
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