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文献导读
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要点
本研究探讨了利用肌酸化学交换饱和转移（CrCEST）磁共振成像技术作为早期检测阿尔茨海默病（AD）的新生物标志物的潜力。研究发现，在6-7个月大的野生型（WT）小鼠和两种年龄匹配的AD模型小鼠（tau病变模型和Aβ淀粉样变模型）中，与WT小鼠相比，AD小鼠的皮层和胼胝体的CrCEST对比度显著降低，表明CrCEST对比度的降低可能与AD进展中的脑pH变化有关。
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主要研究方法
研究者们采用了CrCEST MRI技术，通过测量小鼠大脑中的CrCEST信号，来评估AD模型小鼠与WT小鼠之间的差异。此外，通过改变pH值的实验和高碳酸血症实验，研究了CrCEST对pH变化的敏感性。
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研究意义
这项研究的意义在于提供了一种新的、潜在的早期诊断AD的无创性成像手段。由于AD的早期干预对于疾病管理和延缓病程进展至关重要，因此，发现新的早期生物标志物对于改善临床试验的表现和提高患者的生活质量具有重大意义。
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创新点
本研究的创新之处在于将CrCEST MRI技术应用于AD的早期检测，这是一种无需特殊硬件或对比剂、可在标准临床MRI扫描仪上进行的技术。此外，该研究还探索了CrCEST信号变化的两个主要原因，即浓度和pH，并使用MRS基础方法和高碳酸血症实验进行了检验。研究结果揭示了AD小鼠脑内pH的降低可能与神经炎症有关，为理解AD的病理机制提供了新的见解。
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文献精读
目前，用于检测AD的非侵入性生物标志物包括正电子发射断层扫描（PET）成像、脑脊液（CSF）中Aβ和tau水平的测量、2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖 PET或MRI测量的葡萄糖代谢降低，以及通过MRI和CT揭示的大脑萎缩。然而，这些方法要么成本高昂，要么在疾病晚期才能检测到异常，限制了它们的临床应用。
在本研究中，我们使用两组幻影来校准CrCEST信号对pH的依赖性。一组包含与15%交联牛血清白蛋白（CrossBSA）混合的四种不同pH值的肌酸（Cr）溶液。另一组包含不含CrossBSA的四种不同pH值的Cr溶液。
所有动物实验均根据美国国立卫生研究院（NIH）关于实验室动物护理和使用的指南进行，并获得了约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会的批准。选用5只6-7个月大的雌性C57BL/6J小鼠进行CEST对比度的优化和比较。另外30只6-7个月大的雌性小鼠用于AD研究，包括Tau4R ΔK（Tau）、APP swe：PS1 ΔE9（APP）和年龄匹配的C57BL/6J（WT）。
所有MRI实验均在配备有最大强度为74 Gauss/cm的主动屏蔽梯度的水平孔11.7 T Bruker Biospec系统上进行。使用72 mm四极体积谐振器进行传输，2×2小鼠相控阵线圈进行检测。所有CEST MRI图像均使用MATLAB脚本处理，采用多项式和洛伦兹线形拟合（PLOF）提取和定量CEST信号。
典型的S0图像（a, b, c），皮层CrCEST Z谱（d, e, f），CrCEST图（g, h, i），T1图（j, k, l），以及T2图（m, n, o）分别对应于野生型（WT）（a, d, g, j, m）、Tau型（b, e, h, k, n）和APP型（c, f, i, l, o）小鼠。与WT小鼠相比，Tau型和APP型小鼠的CrCEST Z谱和CrCEST图均显示出明显的信号降低，而三种小鼠的T1和T2图彼此之间则非常相似。在(a)中指出了用于提取区域值的兴趣区域（ROIs）。d, e和f中的Z谱来自(a)中的皮层ROI。
本研究表明，CrCEST MRI可以区分6-7个月大的AD和WT小鼠。CrCEST MRI可以在标准MRI扫描仪上进行，无需额外的硬件或对比剂，这对于广泛应用是很有前景的。
CrCEST MRI的可行性在于早期区分AD和WT小鼠。结果表明，与年龄匹配的WT小鼠相比，6-7个月大的AD小鼠（APP和Tau）的细胞内pH降低，这先于缠结和斑块的形成。这一发现可能归因于AD小鼠的神经炎症。结果表明，降低的CrCEST对比度有潜力作为检测AD早期的新生物标志物。
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