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文献导读
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要点
本研究探讨了阿尔茨海默病（AD）中淀粉样蛋白β（amyloid-β）和tau蛋白与突触及轴索损失之间的关联。研究通过测量脑脊液（CSF）中的多种生物标志物，包括突触前（SNAP25、GAP43）、突触后（NRGN）和轴索（NfL）标记物，评估了不同程度淀粉样蛋白β和tau病理的个体。研究发现，在AD早期，即使在没有明显tau病理的情况下，突触前和突触后标记物的水平也会升高，并且与淀粉样蛋白β病理、记忆功能下降和默认模式网络的功能变化相关。相比之下，NfL在AD晚期，即在同时具有淀粉样蛋白β和tau病理的个体中异常，与tau病理和整体认知功能下降相关。
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主要研究方法
研究采用了18F-Flutemetamol PET和18F-Flortaucipir PET技术，结合静息态功能MRI和弥散张量成像（DTI），来评估128名参与者的淀粉样蛋白β和tau病理。参与者来自瑞典BioFINDER队列研究，包括认知正常和受损的个体。研究方法还包括使用多变量探索性线性分解（MELODIC）分析功能MRI数据，以及使用FSL工具箱对DTI数据进行预处理和分析。
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研究意义
该研究的意义在于揭示了淀粉样蛋白β和tau在AD病程中对突触和轴索功能的不同影响，为理解AD的神经病理机制提供了新的视角。研究结果支持淀粉样蛋白β首先影响突触功能，随后tau病理导致轴索退化的假设，这对于开发针对AD早期和晚期的干预策略具有重要意义。
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创新点
本研究的创新之处在于综合运用了多种神经影像学技术与CSF生物标志物的测量，提供了AD病程中突触和轴索损失的多维度视图。此外，研究通过将淀粉样蛋白β和tau病理的生物标志物与认知功能及脑网络连接性变化联系起来，为AD的临床诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。
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文献精读
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征性病理变化包括淀粉样蛋白β（amyloid-β）斑块和tau神经纤维缠结。尽管这些病理特征已被广泛研究，但它们如何与AD进程中的突触功能和轴索结构变化相关联仍不完全清楚。本研究旨在阐明这一问题，通过综合分析多种生物标志物和神经影像学数据，探讨了AD早期和晚期的病理变化。
本研究纳入了128名来自瑞典BioFINDER队列的参与者，包括认知正常和受损的个体。使用18F-Flutemetamol PET和18F-Flortaucipir PET技术对淀粉样蛋白β和tau病理进行评估，并结合静息态功能MRI和弥散张量成像（DTI）来分析脑功能和结构连接性。研究测量了脑脊液（CSF）中的突触前（SNAP25、GAP43）、突触后（NRGN）和轴索（NfL）标记物，以评估淀粉样蛋白β和tau病理与突触损失和轴索完整性的关系。
研究发现，在AD早期，即淀粉样蛋白β阳性但无tau病理的个体中，突触前和突触后标记物SNAP25、GAP43和NRGN水平升高，与淀粉样蛋白β病理、记忆功能下降和默认模式网络功能变化相关。而在AD晚期，即同时具有淀粉样蛋白β和tau病理的个体中，轴索标记物NfL水平异常，与tau病理和整体认知功能下降相关。这些结果支持了淀粉样蛋白β和tau可能在AD病程中以阶段依赖的方式对突触和轴索功能产生不同的下游效应。
本研究的发现为理解阿尔茨海默病（AD）中淀粉样蛋白β（amyloid-β）和tau蛋白如何影响神经突触和轴索的结构与功能提供了新的视角。研究结果支持了淀粉样蛋白β首先引起突触损伤的假设，这种损伤与记忆功能下降和默认模式网络（default mode network, DMN）的功能变化相关。这与之前动物模型的研究一致，这些研究表明淀粉样蛋白β的沉积能够损害突触结构和功能，导致认知能力下降。
此外，本研究还发现，在AD的晚期，tau蛋白的病理变化与轴索损伤密切相关，这可能与tau蛋白在轴索中的聚集和积累有关，进而导致神经纤维的退化和认知功能的全面下降。
突触丢失预测默认模式网络中的功能连接变化。在阿尔茨海默病的早期阶段（淀粉样蛋白β阳性Tau阴性和淀粉样蛋白β阴性Tau阴性），我们的线性回归模型显示，神经颗粒蛋白（NRGN，记为Ng）是与前部默认模式网络（A）的连接增加和后部默认模式网络（B）的连接减少相关性最强的标记物。图中展示的值是功能磁共振成像（fMRI）信号和NRGN在剔除年龄和性别影响后的残差值。AD = 阿尔茨海默病。
研究的另一个重要发现是，tau病理与NfL水平的升高相关，这表明tau蛋白的聚集可能直接影响轴索的完整性。这一点在AD晚期尤为明显，此时tau蛋白的沉积与认知功能的全面下降相关联。这些发现与当前对AD病理机制的理解相吻合，即认为淀粉样蛋白β和tau蛋白的病理变化是AD病程中的关键事件，并且它们可能在不同的病程阶段对神经网络和认知功能产生不同的影响。
此外，本研究还提出了一个有趣的观点，即在AD的早期阶段，突触损伤可能并不伴随显著的轴索损伤，而轴索损伤可能在病程的更晚阶段才变得显著。这为未来研究提供了新的方向，即探索在AD病程中不同病理事件的时间顺序和相互作用。
本研究提供了AD病理进程中突触和轴索损失的更深入理解，并为AD的早期诊断和治疗提供了潜在的靶点。研究结果强调了在AD治疗策略中考虑病理阶段的重要性，为开发针对不同病理阶段的干预措施提供了科学依据。
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