2024年08月27日,北京大学和中国科学院团队在《Cell Host & Microbe》发表研究型文章“Engineered probiotic ameliorates ulcerative colitis by restoring gut microbiota and redox homeostasis”(Q1, IF=30.3),开发了一种基于益生菌的疗法,可协同恢复肠道氧化还原和微生物群稳态。溃疡性结肠炎(UC)是一种以长期炎症为特征的炎症性肠病(IBD),临床表现包括腹泻、粪便粘液或带血,慢性患者患结直肠癌的风险增加。在临床上,氨基水杨酸治疗用于轻度至中度UC患者,但其中∼30%的患者要么完全没有反应,要么随着时间的推移逐渐失去临床疗效。尽管类固醇可以缓解中度至重度UC患者的症状,但由于存在副作用的风险,它们并不是长期解决方案。在上述治疗结果不满意的情况下,大约15%的 UC 患者(在被诊断后的 20 年内)必须接受结肠切除术以切除大部分结肠。因此人们一直在寻找有效治疗 UC 的新替代方案。鉴于肠道微生物群的组成不平衡,据称有益细菌减少,有害细菌增加,与UC有关,许多科学家已将注意力转移到恢复肠道微生物群稳态的细菌疗法上。尽管几种益生菌菌株(例如长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌)在临床试验中已被批准作为 UC 治疗的口服补充剂,尚未达成益生菌与安慰剂相比具有更优性能的共识。一个众所周知的原因可能是胃肠道恶劣的生理环境,其中胃酸和胃蛋白酶具有灭活作用;此外,肠道中的连续流动会损害粘膜粘附性,共同导致补充的益生菌的含量和活力非常低。此外,发炎组织复杂的病理环境也意味着存在其他致病因素。通过对公开可用的RNA测序(RNA-seq) 数据集进行生物信息学分析,在此揭示了氧化应激是UC干预的关键致病因素。作为氧化应激中的关键信号分子,过量的活性氧(ROS)可触发促炎级联反应,降低ROS水平已显示出恢复氧化还原稳态和防止许多炎症性疾病恶化的能力。在使用机器学习(ML)识别减少属的特征权重并进一步考虑炎症严重程度后,发现了乳酸菌丰度、8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG,一种 ROS 指标)水平和 UC 患者的C反应蛋白(CRP)值。因此,这些发现表明,除了提供足够的活乳酸菌外,赋予乳酸菌清除ROS的功能可以进一步改善 UC 治疗。考虑到硒是一种具有抗氧化作用的营养微量元素,我们提出硒和乳酸菌的共同递送可以实现肠道氧化还原-微生物群稳态的协同恢复。鉴于生物膜具有改善细菌耐药性和粘附性的能力,进一步设想,在细菌细胞壁周围生长富含硒的细胞周围膜可以提高对肠道的共递送功效。为了解决这些问题,用细胞周膜诱导了干酪乳杆菌(Lac),其中多糖网络促进了超小但高活性硒点的空间限制结晶。口服给药后,这种基于Lac的疗法显着清除了ROS,并具有调节肠道微生物群的趋势,具有潜在的互惠互利。因此,在经典的UC小鼠模型中展示了强大的治疗效果,最值得注意的是,一种很少报道的UC非人灵长类动物(NHP)模型进一步支持了治疗的临床效用。1. 数据挖掘揭示了 UC 患者乳酸菌和氧化应激的改变
3. 口服后,Se-fLac 协同清除 ROS 并调节微生物群4. Se-fLac 的治疗效果已在小鼠模型和 NHP 中得到证实图1 揭示 UC 队列中乳酸菌-ROS 综合症的数据挖掘
图2 Se-fLac 的制备和表征
图3 Se-fLac 在胃肠道中的抵抗力和粘膜粘附性增强
图4 Se-fLac 在 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型中的治疗效果
图5 Se-fLac 治疗后炎症环境的改善
益生菌是溃疡性结肠炎(UC)的潜在治疗方法,但它们的疗效经常受到限制粘附和活性的胃肠道疾病的影响。文章使用机器学习和生物信息学来确认UC患者的乳酸杆菌属患病率降低,氧化应激增加与炎症的严重程度相关。因此开发了一种基于益生菌的疗法,可协同恢复肠道氧化还原和微生物群稳态。干酪乳杆菌(Lac)被诱导形成细胞周围膜,为超小但高活性硒点(Se-Lac)的空间限制结晶提供多糖网络。口服给药后,硒点嵌入的细胞周膜有效地增强了Lac细胞的胃酸抵抗力和肠粘膜粘附性。在病变部位,硒点清除活性氧,而Lac调节肠道微生物群。在多种小鼠模型和非人灵长类动物中,这种疗法有效缓解了炎症并减少了结肠损伤,因此显示出作为 UC 治疗的前景。
通讯作者
崔一民,北京大学临床药理研究所教授,主任药师,博士生导师。现任北京大学临床药理研究所所长、临床试验中心主任、药学部主任,北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。担任教育部高等学校药学类专业教学指导委员会副主任委员,国家药典委员会委员,国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会委员,NMPA药品审评中心咨询专家,中国药理学会副秘书长,中国药理学会临床药理学专业委员会主任委员,中国医药创新促进会药物临床试验专业委员会主任委员,中国药学会产学研与创新工作委员会副主任委员 。2016年首批国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项“药物基因组学与国人精准用药综合评价体系”项目负责人。2018年获第十九届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。
马光辉研究员,中国科学院院士,AIMBE fellow,博士生导师,生化工程国家重点实验室主任。国家杰出青年获得者(2001年),基金委创新群体首席,中国化学会会士,中国化工学会会士,中国微米纳米技术学会会士,中国化工学会常务理事,中国颗粒学会副理事长,中国化工学会生物化工专业委员会副主任委员,中国生物工程学会理事,国际期刊Particuology、Eng Life Sci领域编辑、J Microencapsulation、IEC Res、Aggregate、Research等期刊编委。研究方向为均一生物微球和微囊的制备及其在生化工程和医学工程中的应用,研究和开发用于生化分离、药物载体、免疫佐剂(疫苗递送系统)、细胞培养微载体等创新产品。在Nat. Mater., Sci. Transl. Med., Nat. Nanotechnol., Nat. Biomed. Eng., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, Adv. Mater.等国际著名学术期刊上发表SCI论文450余篇,3篇论文先后获得Elsevier出版集团 “Highest Cited Original Research 2006 Awards”,“Top 50 Highly Cited Articles by Chinese Mainland Authors (2006-2010)”,“Top Cited Paper for 2010 and 2011”奖励。出版中英文专著12部,撰写学术书章节22篇,其中包括美国著名的化学工程师手册《Perry's Chemical Engineer's Handbook》。中国发明专利授权81项,国际专利授权11项,专利技术和产品在国内外500多家单位得到应用。主要获奖情况:国家技术发明二等奖(2009年),北京市科学技术一等奖(2005年)、中国化工学会科学技术奖基础研究成果奖一等奖(2020年),中国颗粒学会自然科学奖一等奖(2020年),中国科协全国优秀科技工作者(2016年),中国化工学会侯德榜化工科技创新奖(2014年)。
魏炜,中国科学院过程工程研究所研究员,博士生导师。研究领域主要聚焦于仿生剂型工程,重点基于蛋白、细菌、细胞等天然对象,对载体进行仿生设计,并发展新的制备过程,借助仿生对象体内固有途径实现药物精准递送,应用于抗肿瘤、疫苗、组织修复等领域。目前,以第一/通讯作者在Nature、Nat Nanotechnol、Nat Biomed Eng、Sci Transl Med、Nat Commun、Sci Adv、Adv Mater、JACS等著名期刊发表SCI论文140余篇,包括CNS正刊及子刊系列17篇;获中国颗粒学会自然科学一等奖(排名第1)、侯德榜化工科技青年奖、中国科学院院长特别奖、卢嘉锡青年人才奖、中国科学院优秀博士论文奖等;主持了国家基金委杰出青年基金、国家基金委优秀青年基金(结题优秀)、NFSC-广东联合基金、北京市杰出青年基金、重点研发计划课题等;担任中国化工学会生物化工青年学者工作委员会副秘书长、中国颗粒学会青年理事、中国抗癌协会青年理事等。