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孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。![]()
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，12.1-12.7共发表269篇相关主题论文，其中共20篇医学1区，59篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
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文章题目：PsyRiskMR：通过孟德尔随机化识别精神疾病风险因素的综合资源研究目的：精神疾病对个人、家庭和社会构成了巨大的经济和情感负担。鉴于目前对精神疾病发病机制的分析仍然具有挑战性和耗时，阐明可改变的风险因素对于精神疾病的诊断和管理至关重要。然而，由于数据收集和分析能力的限制，从不同的数据源推断这些疾病的致病风险因素具有挑战性。研究方法：通过利用 10 种精神疾病的最大可用全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据，并编制了一套广泛的风险因素数据集，包括 71 种精神疾病特异性表型、3,935 个脑成像特征和 30 多个脑组织/细胞特异性 xQTL 数据集（涵盖 6 种类型的 QTL），我们进行了全面的孟德尔随机化 （MR） 分析，以探索各种暴露与精神结局之间的潜在因果关系使用遗传变异作为工具变量。研究结果： 在对多次测试进行 Bonferroni 校正后，我们确定了精神疾病的多个潜在危险因素 （包括表型水平和分子水平特征），并利用严格的敏感性分析和共定位分析提供了支持这些关联的强大 MR 证据。此外。我们建立了 PsyRiskMR 数据库 （http://bioinfo.ahu.edu.cn/PsyRiskMR/），作为展示和查询精神疾病风险因素的交互式平台。
结论：我们的研究为研究界提供了一个用户友好的 PsyRiskMR 数据库，用于浏览、搜索和下载所有 MR 结果，从而可能揭示对精神疾病生物学病因的新见解。
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研究目的：血液中的循环蛋白质参与各种生理过程，但它们对血压调节的贡献仍部分了解。在传统的观察性研究中，识别与血压因果相关的循环蛋白具有挑战性，因为可能存在无法测量的混杂和可能的反向因果关系。研究方法： 进行双样本孟德尔随机化分析，以估计 2270 种循环蛋白（数据来自 8 项全基因组关联研究）对舒张压、收缩压和脉压的因果影响。然后使用共定位分析来研究循环蛋白和血压性状是否共享致病遗传变异。为了进一步验证这些发现，我们随后进行了 Steiger 过滤分析、蛋白质改变变体的注释、蛋白质数量性状位点和表达数量性状位点之间的重叠评估、蛋白质-蛋白质相互作用和功能富集分析，以及药物靶点评估。为了提供更多潜在的生物标志物，我们使用英国生物样本库中的个人资料，通过横断面和纵向分析进一步评估了 2923 种循环蛋白与血压和高血压的流行病学关联。研究结果：孟德尔随机化和共定位分析确定了 121 种循环蛋白，这些蛋白对至少 1 种血压特征具有推定的因果影响。许多已鉴定的蛋白质富含与血压调节相关的通路，并且这些蛋白质中的大多数是已知的药物靶点或可成药的候选者。结论： 这项研究发现了许多可能与血压有因果关系的循环蛋白，为血压的调节机制和促进血压管理的潜在治疗靶点提供了见解。![]()
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文章题目：久坐行为与健康结果之间的因果关系：孟德尔随机化研究的系统评价和荟萃分析研究目的：不同类型的久坐行为与多种健康结果有关，但这些关联的因果关系仍不清楚。研究方法： 对 PubMed、Embase、Web of Science、Scopus 和 PsycINFO 进行了截至 2023 年 8 月的系统检索，以确定符合条件的 MR 研究。我们选择了评估遗传决定的久坐行为与健康结局之间关联的研究。进行了一项荟萃分析，以检查当有两项或多项 MR 研究可用时的因果关系。我们根据 MR 研究中主要方法和敏感性分析的结果对每个 MR 关联的证据水平进行分级。研究结果 : 共纳入 31 项研究，涉及 168 种久坐行为之间的 MR 关联和 47 种健康结果。荟萃分析的结果表明，久坐行为与健康结果之间共有 47 个重要的因果关系。值得注意的是，更多的休闲电视观看与心肌梗塞、冠状动脉疾病、全因缺血性中风和 2 型糖尿病的风险增加密切相关。相反，在闲暇电脑使用与类风湿性关节炎、阿尔茨海默病和胃食管反流病的风险之间观察到强大的负相关。结论：这些发现表明，不同类型的久坐行为对健康结果有不同的因果影响。因此，干预措施不仅应侧重于减少久坐时间，还应侧重于促进更健康的久坐行为。![]()
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文章题目:基于全基因组关联研究剖析抗苗勒管激素与更年期年龄之间的共同遗传结构研究目的: 虽然抗苗勒管激素与绝经年龄之间的表型关联已得到广泛研究，但抗苗勒管激素在预测绝经年龄方面的作用目前存在争议，并且这两个特征背后的遗传结构或因果关系尚不清楚。 虽然抗苗勒管激素与绝经年龄之间的表型关联已得到广泛研究，但抗苗勒管激素在预测绝经年龄方面的作用目前存在争议，并且这两个特征背后的遗传结构或因果关系尚不清楚。 研究方法: 使用公开可用的关于欧洲人抗苗勒管激素 （N=7049） 和更年期年龄 （N=201,323） 的全基因组关联研究的汇总统计数据，我们通过连锁不平衡评分回归研究了抗苗勒管激素与更年期年龄之间的全球遗传结构。我们在复合零假设、遗传关联的功能定位和注释、GenoMic 注释的多标记分析和共定位分析下采用多效性分析来识别具有多效性效应的基因座和基因。使用连锁不平衡评分进行基于基因型-组织表达数据的组织富集分析，以进行基因的特定表达分析。通过基于汇总数据的孟德尔随机化，还可以鉴定共享的功能基因。通过 2 样本孟德尔随机化检查抗苗勒管激素与绝经年龄之间的关系，并使用共定位和代谢物介导的分析进一步探索潜在的介质。研究结果： 正遗传关联 （相关系数 = 0.88，P = 1.33×10-5） 在抗苗勒管激素和更年期年龄之间观察到。通过在复合零假设和遗传关联的功能映射和注释下使用多效性分析，确定了 42 个与抗苗勒管激素和绝经年龄相关的重要多效性位点，其中 10 个（rs10734411、rs61913600、rs2277339、rs75770066、rs28416520、rs9796、rs11668344、rs403727、rs6011452 和 rs62237617）具有共定位位点。此外，通过 GenoMic 注释的多标记分析鉴定了 245 个重要的多效性基因。抗苗勒管激素与更年期年龄之间的遗传关联显著集中在各种组织中，包括全血、大脑、心脏、肝脏、肌肉、胰腺和肾脏。此外，基于汇总数据的孟德尔随机化分析揭示了 9 个可能对抗苗勒管激素和更年期年龄都有致病作用的基因。2 样本孟德尔随机化分析表明更年期年龄对抗苗勒管激素的潜在因果关系，其中极低密度脂蛋白被确定为潜在介质。结论： 我们的研究揭示了抗苗勒管激素和更年期年龄之间存在共同的遗传结构，为提高生殖结果的实验研究和个体疗法提供了基础。此外，我们的研究结果强调，仅依靠抗苗勒管激素不足以准确预测更年期年龄，需要考虑其他因素的组合。探索旨在延缓更年期开始的新疗法是有希望的，尤其是在基于共享基因结构靶向共享基因时。![]()
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文章题目：前列腺癌长期雄激素剥夺治疗期间肠道微生物谱的变化研究目的：最近的研究强调了雄激素剥夺疗法 （ADT） 与前列腺癌肠道微生物群之间的关联。然而，长期 ADT 的影响仍有待探索。研究方法：为了检查肠道微生物谱从短期 （中位 7 个月） 和中期 （中位 18 个月） 到长期 ADT （>33 个月） 的变化，重新分析了来自 56 个粪便样本的 16S rRNA 数据。此外，采用双样本孟德尔随机化来研究特定微生物特征与前列腺癌以及睾酮水平之间的关系。研究结果: 与短期和中期 ADT 组相比，长期 ADT 组在 α 和 β 多样性方面有显着变化。特别是，长期 ADT 组中 Catenibacterium 和 Holdemanella 等属的相对丰度降低，而机会性细菌 （Erysipelatoclostridium） 和 Ruminococcus gnavus 在 ADT 时间内表现出增加的丰度。此外，双样本孟德尔随机化分析揭示了遗传预测属 Coprobacter、瘤胃球菌科 UCG002/011 和 Defluviitaleacea-UCG-011 与睾酮水平之间的负相关。结论： 总之，前列腺癌患者长期使用 ADT 与肠道微生物群的有害变化有关，包括与睾酮合成和机会性细菌相关的属的增加。这些变化可能与疾病进展和长期 ADT 的副作用有关，同时需要进一步的纵向研究来证明这种关系。![]()
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文章题目：神经炎症与帕金森病之间的关联：一项全面的孟德尔随机化研究研究目的：该研究的目的是确定帕金森病 （PD） 与神经炎症和神经毒性介质之间的因果关系和潜在机制。研究方法：我们进行了双样本孟德尔随机化 （2SMR） 研究和多变量孟德尔随机化 （MVMR） 分析，以探讨 PD 与神经炎症和神经毒性介质之间的因果关系。还进行了 MR 的中介分析，以确定哮喘和 PD 之间神经炎症和神经毒性介质的潜在中介作用。研究结果：遗传预测的 9 种神经炎症水平与 PD 风险的变化相关。PD 与 CCL24 、半乳糖凝集素-3 水平、结合珠蛋白和 Holo-Transcobalamin-2 的相关性在多变量分析中仍然显著。MR 的中介分析显示，哮喘通过 CCL24 和半乳糖凝集素-3 影响 PD。结果显示神经炎症可影响 PD 的发病机制。在这 9 个变量的组合分析中，发现单独的 CCL24 、半乳糖凝集素-3 水平、HP 和 Holo-Transcobalamin-2 是显著的。结论：哮喘通过 CCL24 和半乳糖凝集素-3 水平起中介作用。![]()
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文章题目：氧化应激与认知功能的关联：一项双向孟德尔随机化研究研究目的：本研究的目的是通过双向孟德尔随机化研究调查氧化应激与认知功能之间的关系，包括认知能力、智力、记忆、反应时间、言语和视力。研究方法：使用全基因组关联研究 （GWAS） 探索与谷胱甘肽 S-转移酶 （GST）、过氧化氢酶 （CAT）、超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶 （GPX）、过氧化物还原蛋白 （PRDX）、巯基氧化酶 （SOX） 和甲状腺过氧化物酶 （TPO） 相关的独立遗传变异。采用逆方差加权 （IVW） 或 Wald 比值法来确定抗氧化酶与认知功能之间的关系。研究结果： MR 分析表明，GST （β = 0.0352，P = 0.0047，FDR = 0.0164） 和 TPO （β = 0.0531，P = 0.0003，FDR = 0.0021） 的 MR 效应估计与认知能力提升显著相关。此外，发现遗传预测的 GST （β = 0.0334，P = 0.0043，FDR = 0.0151） 和 TPO （β = 0.0496，P = 0.0031，FDR = 0.0151） 与高智力相关。此外，SOX （β = 0.0243，P = 0.0283，FDR = 0.066） 与高认知能力、TPO （β = 0.1189，P = 0.0315，FDR = 0.2205） 与正确记住的较大最大数字以及 SOX （β = - 0.2435，P = 0.0395，FDR = 0.1185） 与反应时间存在一些关联。然而，抗氧化酶与言语和语言障碍以及视觉障碍之间的关联并不显著。我们没有发现抗氧化酶与认知功能特征之间的反向因果关系。结论：这项研究提供了氧化应激与认知功能之间潜在因果关系的证据。![]()
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文章题目：T 细胞性状的循环水平和肌萎缩侧索硬化症的风险：一项孟德尔随机化研究研究目的：肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 是一种罕见且可能致命的神经退行性疾病。不同的 T 细胞亚群可能会对 ALS 的发展产生截然相反的影响。研究方法： 进行双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，探讨 244 个 T 细胞亚群与 ALS 风险之间的相关性。遗传工具变量来自一项标准的全基因组关联研究 （GWAS），该研究包括 3757 个欧洲血统个体的 244 个 T 细胞亚群。ALS 相关数据是从由 20,806 个 ALS 实例和 59,804 个欧洲对照参与者组成的 GWAS 中收集的。研究结果： 进行了多次敏感性分析以验证显着结果的稳健性。采用反向 MR 分析描述 ALS 对 T 细胞特征的影响。经过多次比较校正，244 种亚型中有 24 种表现出与 ALS 风险的潜在关联。值得注意的是，这些关联中有 75% 包含 CD3 在不同 T 细胞亚型上的表达，揭示了与 ALS 风险的高度一致的负相关。CD4+ T 细胞中 T 调节细胞 （Tregs） 的比例和 CD4+ T 细胞中分泌的 Tregs 的比例与 ALS 风险呈负相关。幼稚 CD4+ T 细胞上的 CCR7 表达和幼稚 CD8+ T 细胞上的 CCR7 表达与 ALS 风险呈正相关。某些 T 细胞亚群，特别是那些通过终末分化 CD8+ T 细胞上的 CD3 表达、Tregs 的比例和 CCR7 表达确定的亚群，表明与 ALS 风险相关。结论：这些发现与先前调查 T 淋巴细胞亚群诱导的免疫过程在 ALS 中参与的观察性研究相一致并扩展了这些研究。![]()
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文章题目：脑小血管病炎性细胞因子与血清代谢物的因果关系：两步孟德尔随机化研究研究目的： 目的是研究脑小血管病 （CSVD） 中炎性细胞因子和血清代谢物的因果关系。研究方法： 首先进行双向孟德尔随机化以筛选与 CSVD 影像学特征相关的炎性细胞因子和血清代谢物，包括白质高信号、近期小皮质下梗死、皮质脑微梗死、脑微出血、腔隙和扩大的血管周围间隙。进行敏感性分析以评估这些结果的稳健性和多效性。随后，对与 CSVD 相关的炎性细胞因子和血清代谢物进行功能富集。最后，采用中介分析来研究炎性细胞因子或血清代谢物是否在它们与 CSVD 的因果关系中充当另一个的中介。研究结果：在炎性细胞因子中，5 种是危险因素 （例如，肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体），5 种 （例如，成纤维细胞生长因子 19） 是 CSVD 的保护因素。还确定了 11 种增加 CSVD 风险的血清代谢物和 13 种降低 CSVD 风险的代谢物。CSVD 易感性这些标志物中的大多数是脂质代谢物。自然杀伤细胞受体亚型 2B4 被确定为一种未鉴定代谢物的中介因子，用于扩大血管周围间隙。结论：几种炎性细胞因子和血清代谢物与 CSVD 的影像学特征有因果关系。一种自然杀伤细胞受体，部分介导了代谢物对血管周围间隙扩大的促进作用。![]()
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文章题目：胰岛素药物靶点治疗的遗传代理和骨关节炎风险：药物靶点孟德尔随机化分析研究目的：胰岛素治疗对骨关节炎 （OA） 风险的潜在影响知之甚少。本研究旨在探讨胰岛素治疗与 OA 之间的因果关系。研究方法： 进行孟德尔随机化 （MR） 分析，以检查胰岛素靶标的遗传代理抑制与总体、髋关节 （HOA） 和膝关节 OA （KOA） 风险之间的关联。然后，我们使用来自 DrugBank 数据库的胰岛素靶基因的汇总统计数据进行单变量 MR。与血糖降低水平相关的数据用作胰岛素水平的代表。选择两种表型，2 型糖尿病和糖化血红蛋白水平作为阳性对照，以确认代理的方向和有效性。OA 数据集来自英国生物样本库队列。根据体重指数、久坐行为、吸烟、饮酒频率、年龄和遗传性别调整多变量 MR。研究结果：遗传代理胰岛素治疗与总体 OA [比值比 （OR）：1.2595;95% 置信区间 （CI）：1.0810-1.4675] 和 HOA （OR：1.4218;95%CI：1.1240-1.7985） 的风险增加相关，这在多种 MR 方法中保持一致。在调整了混杂因素后，我们发现有证据支持与总体 OA 和 HOA 风险较高的显著因果关系。进一步的两步 MR 分析显示，关联中的 6 个介质没有显著的中介作用。结论：遗传代理胰岛素治疗与 OA 风险较高（尤其是 HOA）之间存在因果关系。![]()
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文章题目：子宫内膜异位症相关遗传因素及其在早产中的作用：一项双样本孟德尔随机化研究研究内容： 子宫内膜异位症影响全球 10% 的妇女，并与不良妊娠结局有关，包括早产。最近的流行病学和遗传学研究表明，子宫内膜异位症可能会影响孕期和早产的可能性。本研究旨在利用最近全基因组关联研究 （GWAS） 的遗传数据，使用孟德尔随机化 （MR） 分析估计子宫内膜异位症对孕期和早产的直接遗传因果影响。研究方法：一项双样本 MR 研究。已发表的 GWAS 关于子宫内膜异位症和妊娠期欧洲血统人群的汇总统计数据。子宫内膜异位症的工具变量来自一项包括 60 674 例子宫内膜异位症病例和 701 926 例对照的荟萃分析。 使用连锁不平衡评分回归计算遗传相关性和遗传力估计值。具有乘法随机效应逆方差加权的双样本 MR 评估了主要目标，并辅以敏感性分析以验证 MR 假设。主要结局是孕期和早产，来源于最新的 GWAS 数据。研究结果： LD 评分回归显示子宫内膜异位症与胎期或早产之间没有遗传相关性。MR 分析显示子宫内膜异位症与母体对后代胎期 （β = 0.40,95% CI：-0.39 至 1.19，p = 0.32） 或早产 （OR = 0.94,95% CI：0.82-1.06，p = 0.36） 的影响之间没有因果关系。敏感性分析表明多效性，但没有违反 MR 假设。在孕期和子宫内膜异位症 GWAS 之间重叠的四个基因座中，使用 MR-Presso 将三个 （EBF1 、 WNT4 和 GDAP1） 确定为异常值。研究结论：与观察性研究相反，MR 分析发现子宫内膜异位症与胎期或早产之间没有直接的因果关系。基因组区域的重叠表明这种关系可能是通过不同的生物途径介导的。![]()
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研究内容：嗅觉减退（嗅觉功能下降）是帕金森病 （PD） 的常见早期症状。嗅觉减退和 PD 之间的共同遗传结构尚不清楚。研究方法：我们利用全基因组关联研究 （GWAS） 结果对“嗅觉能力”和 PD 诊断进行自我评估，以确定两个性状之间的共同遗传结构。研究结果：连锁不平衡评分 （LDSC） 回归发现，嗅觉在全基因组水平上与 PD 呈负相关。[co]Variant Association （LAVA） 的局部分析发现 GBA1、ANAPC4、SNCA 和 MAPT 附近的四个遗传位点呈负相关，表明仅在突出的 PD 风险基因子集内存在共同的遗传倾向。使用孟德尔随机化，我们发现有证据表明 PD 与嗅觉较差的易感倾向之间存在很强的因果关系，但相反方向的证据较弱。研究结论：这项工作强调了嗅觉功能的遗传性及其与 PD 遗传性的关系，并进一步揭示了 PD 与嗅觉减退之间的关联。![]()
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文章题目：新加坡 2 型糖尿病患者的多祖先个体的代谢组学分析确定了与肾功能下降相关的代谢物研究内容： 本研究旨在探讨 2 型糖尿病患者血浆代谢物与慢性肾病进展之间的关联。研究方法：我们在一项对新加坡 5144 名多祖先 2 型糖尿病患者的前瞻性队列研究中进行了全面的代谢组学分析，使用 eGFR 斜率作为肾功能下降的主要结局。此外，我们对代谢物进行了全基因组关联研究，以评估这些代谢物如何受到代谢物数量性状位点的遗传影响，并进行了共定位分析以鉴定影响代谢物和肾功能的基因。研究结果： 61 种具有长不饱和脂肪酸链的脂质（如磷脂酰乙醇胺、三酰基甘油、甘油二酯、神经酰胺和脱氧鞘脂）水平升高与肾功能更快下降前瞻性相关。此外，血浆中 7 个氨基酸和 3 种脂质水平升高与 eGFR 下降缓慢有关。我们还确定了 15 个与这些代谢物相关的代谢物数量性状位点，其中 TM6SF2 、 APOE 和 CPS1 附近的变异会影响代谢物水平和肾功能。研究结论：我们的研究确定了与预期肾功能下降相关的血浆代谢物，为脂肪酸供应过剩引起的代谢物异常可能反映β氧化受损并与糖尿病患者未来慢性肾病进展相关的潜在机制提供了见解。![]()
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文章题目：慢性广泛性肌肉骨骼疼痛与动脉粥样硬化和动脉僵硬共享高度遗传的潜伏途径研究内容： 慢性广泛性疼痛 （CWP） 很普遍，并与预期寿命缩短有关。心血管疾病是造成这种情况的一种可能机制。本研究的目的是检查 CWP 与使用超声测量的动脉硬度和颈动脉斑块的相关性，以确定共同的环境或遗传因素是否可能解释任何观察到的关联。研究方法：考虑了来自 TwinsUK 的大约 3000 名参与者，他们获得了 CWP 信息和颈动脉股脉搏波速度 （cfPWV）、颈动脉内膜中层厚度 （cIMT） 和斑块的测量。确定 CWP 与 cfPWV 、 cIMT 和斑块之间的关系。英国生物样本库数据用于复制这种关联。检查了 Cholesky 分解和多变量途径孪生模型。使用 2 样本孟德尔随机化方法，评估 CWP 与冠状动脉疾病之间的因果关系。研究结果： TwinsUK 参与者证明 CWP 与 cfPWV 增加之间存在显著关联，与动脉硬化一致 （OR = 1.35，P 值 = 0.012），以及颈动脉斑块的存在 （OR = 1.45，P 值 = 0.8e-5）。双胞胎模型显示 CWP 、 cfPWV 和颈动脉斑块的共同潜在成分和通路，遗传因素分别占潜在因子变异的 68% 和 90%。2 样本 MR 揭示了 CWP 与冠状动脉疾病之间的潜在因果关系。研究结论：这项研究发现，CWP 患者增加了动脉僵硬和动脉粥样硬化的风险，并表明 CWP 通过遗传因素导致心血管疾病的风险增加。![]()
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文章题目：来自 IMI-DIRECT 研究的人血浆代谢物在糖尿病前期和 2 型糖尿病中的作用研究内容： 2 型糖尿病是一种由高血糖引起的慢性疾病。我们的目标是表征代谢组学，以找出它们与血糖谱的关联，并找到代谢物与 2 型糖尿病之间的因果关系。研究方法：作为创新药物倡议 - 患者分层糖尿病研究 （IMI-DIRECT） 联盟的一部分，使用 Biocrates AbsoluteIDQ p150 试剂盒和 Metabolon 分析测量了 3000 份血浆样本。共有 911 种代谢物 （132 种靶向代谢组学，779 种非靶向代谢组学） 通过质量控制。根据每种代谢物的浓度/峰面积作为解释变量，将血糖状态作为因变量计算出多变量线性和 logistic 回归分析估计值。该分析在基本模型中针对年龄、性别、BMI、研究中心进行了调整，在完整模型中还针对酒精、吸烟、血压、空腹高密度脂蛋白胆固醇和空腹三酰甘油进行了调整。统计显著性在整个过程中进行了 Bonferroni 校正。除了关联之外，我们还研究了分别使用因果中介检验和双样本孟德尔随机化 （2SMR） 方法的中介效应和因果效应。研究结果： 在靶向代谢组学中，我们观察到 4 （15）、34 （99） 和 50 （108） 种代谢物（在非靶向代谢组学中观察到的代谢物数量出现在括号中），在比较正常葡萄糖调节与葡萄糖调节受损/糖尿病前期、正常葡萄糖调节与 2 型糖尿病和葡萄糖调节受损与 2 型糖尿病时，它们存在显著差异。重要的代谢物主要是支链氨基酸 （BCAA），还有一些衍生的 BCAA、脂质、外源性物质和一些未知物。溶血磷脂酰胆碱 A C17：0、己糖总和、BCAA 代谢氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、N-乳酰缬氨酸、N-乳酰亮氨酸和甲酰谷氨酸）等代谢物以及未知代谢物 （X-24295） 与 HbA 有关1c进展率，并且是从基线到 18 个月和 48 个月随访的 2 型糖尿病的重要介质。2SMR 用于使用来自英国生物样本库全基因组关联研究的汇总统计数据来估计暴露对结果的因果影响。我们发现 2 型糖尿病对三种代谢物（己糖、谷氨酸和己酸盐 [脂肪酸 （FA） 6：0]）的水平有因果关系，而脂质如特异性磷脂酰胆碱 （PC）（即 PC aa C36：2、PC aa C36：5、PC ae C36：3 和 PC ae C34：3）以及两种 n-3 脂肪酸硬脂糖酸酯 （18：4n3） 和二十二碳五烯酸酯 （22：5n3） 可能在 2 型糖尿病的发展中起因果作用。研究结论： 我们的研究结果确定了已知的 BCAA 和脂质，以及与糖尿病前期和糖尿病显着相关的新型 N-乳酰氨基酸代谢物，它们介导了糖尿病从基线到随访（18 个月和 48 个月）的影响。使用遗传变异的因果推断表明，脂质代谢和 n-3 脂肪酸的作用是代谢物到 2 型糖尿病的因果关系，而己糖的总和是 2 型糖尿病到代谢物的因果关系。已确定的代谢物标志物有助于根据风险进展对个体进行分层，并应启用有针对性的干预措施。![]()
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文章题目：双向孟德尔随机化突出了循环 INHBC 与多种心脏代谢疾病和性状之间的因果关系研究内容： 人类遗传和转基因小鼠研究强调了潜在的肝脏脂肪组织内分泌轴，涉及激活素 C （Act-C） 和/或 Act-E 和 ALK7，影响脂肪分布和全身代谢。研究方法：我们研究了循环 INHBC（同源二聚化为 Act-C）与肥胖性状、胰岛素抵抗、炎症和心脏代谢疾病风险之间的双向影响。此外，我们检查了 Act-C 是否是人类脂肪细胞中的 ALK7 配体。研究结果： 我们在永生化的人腹部和臀部脂肪细胞中使用了孟德尔随机化和体外研究。循环 INHBC 与下半身脂肪减少、血脂异常以及冠状动脉疾病 （CAD） 和非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 风险增加有因果关系。相反，上半身脂肪分布、肥胖、高甘油三酯血症、亚临床炎症和 2 型糖尿病对血浆 INHBC 水平产生积极影响。从机制上讲，致动脉粥样硬化脂质谱可能部分解释了 INHBC-CAD 联系，而炎症和高甘油三酯血症可能部分解释了肥胖特征如何影响循环 INHBC。表型全孟德尔随机化显示较高的血浆 INHBC 与肾功能受损和较高的痛风风险之间的因果关系较弱。在人脂肪细胞中，重组 Act-C 通过 ALK7 激活 SMAD2/3 信号传导并抑制脂肪分解。研究结论： 总之，INHBC 通过激活脂肪组织中的 ALK7 影响全身代谢，并可能作为致动脉粥样硬化血脂异常、CAD 和 NAFLD 的药物靶点。![]()
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文章题目：胰内脂肪沉积对急性和慢性胰腺炎的因果影响：一项孟德尔随机化研究研究内容： 最近的关联研究将胰内脂肪沉积 （IPFD） 与胰腺炎风险联系起来，但因果关系仍不清楚。研究结果：使用孟德尔随机化，我们评估了遗传预测的 IPFD 与胰腺炎之间的因果关系。这种方法使用了来自 IPFD （n = 25,617）、急性胰腺炎 （n = 6,787 例/361,641 例对照） 和慢性胰腺炎 （n = 3,875 例/361,641 例对照） 的全基因组关联研究的遗传变异。研究结论： 我们的研究结果支持 IPFD 在胰腺炎中的因果作用，表明减少 IPFD 可以降低患胰腺炎的风险。![]()
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文章题目：肾结石与 CKD 之间的关联：一项双向孟德尔随机化研究研究内容： 肾结石和 CKD 是具有大量相互作用的常见疾病。尽管观察性研究表明，既往肾结石后 CKD 风险可能增加，但确切的关系仍不明确。研究方法： 使用无偏倚筛查确定两种疾病之间的共同合并症。全基因组关联研究摘要统计数据来自英国生物样本库 （UKBB）、FinnGen 和 CKDGen，然后是各种性状的遗传关联分析。进行双向孟德尔随机化 （MR） 分析以确定因果关系，并辅以包括高血压、糖尿病和肥胖等共同合并症的多变量 MR。使用来自 Mayo Clinic 和 UKBB 子集的队列进行观察分析。研究结果：尽管共有 123 种疾病被确定为共同的合并症，但肾结石与 CKD 之间没有显着的遗传相关性。未经调整的 MR 分析显示肾结石与 CKD 风险之间没有显著关联 （UKBB [暴露]/FinnGen [结局]：比值比 [OR]=0.97,95% 置信区间 [CI]，0.88 至 1.06;FinnGen/UKBB：OR=1.17,95% CI，0.98 至 1.39）。肾结石确实与较高的尿白蛋白-肌酐比值显著相关 （β=0.014,95% CI，0.002 至 -0.025），但这种关联在多变量 MR 模型中消失了 （β=0.009,95% CI，-0.003 至 0.020）。此外，在仅限于 UKBB 队列的横断面分析中，稳健回归模型未检测到肾结石与尿白蛋白-肌酐比值 （β=0.16,95% CI，-0.04 至 0.35）或 eGFR （β=0.10,95% CI，-0.07 至 0.28）之间的独立关联。相反，在多变量 MR 模型中，CKD 与肾结石风险降低相关 （UKBB/FinnGen：OR=0.77,95% CI，0.69 至 0.87;FinnGen/UKBB：OR=0.73,95% CI，0.66 至 0.81）。此外，在具有可用尿液生化指标的 Mayo Clinic 队列中，较低的 eGFR 与较低的尿钙排泄和尿草酸钙/磷酸盐过饱和度相关。研究结论： 在这项研究中，肾结石与 CKD 不独立相关。相反，CKD 与钙肾结石风险降低相关，这可能是由于关键尿液特征的变化，包括钙排泄降低。![]()
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文章题目：肾功能与癌症风险之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究研究内容：与普通人群相比，接受肾脏替代疗法治疗的患者患癌症的风险和癌症死亡率增加 1.5 至 2 倍。这种过度风险是否延伸到早期慢性肾病患者，以及肾功能下降是否与癌症有因果关系尚不清楚。研究方法： 双样本孟德尔随机化 （MR）。来自 CKDGen 联盟的估计肾小球滤过率 （eGFR） （n=567,460） 和尿白蛋白-肌酸比值 （UACR） （n=127,865） 的全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据以及来自英国生物样本库的癌症结果 （n = 407,329）。暴露为 eGFR 和 UACR。计算总体癌症发病率、癌症相关死亡率和特定部位的结直肠癌、肺癌和尿路癌发病率。对所有结局进行单变量和多变量 MR。研究结果： 平均 eGFR 和中位 UACR 为 91.4 mL/min/1.73 m2和 9.32mg/g，在 CKDGen 中，和 90.4mL/min/1.73m2和 9.29mg/g，在英国生物样本库中。癌症病例 98,093 例，癌症相关死亡病例 15,850 例，结直肠癌 6,664 例，肺癌 3,584 例，尿路癌 3,271 例。eGFR 和 UACR 的遗传工具分别包括 34 和 38 个变异。遗传预测的肾功能 （eGFR 和 UACR） 与总体癌症风险或癌症死亡无关。使用逆方差加权法，遗传预测的 eGFR 和 UACR 与总癌症发病率之间的相关性分别为 0.88 （[95% CI， 0.40-1.97]，P = 0.8） 和 0.90 （[95% CI，0.78-1.04]，P = 0.2）。eGFR 和癌症的调整后广义加性模型证明了非线性的证据。然而，在分层 MR 中，没有证据表明 eGFR 与癌症之间存在因果关系。研究结论：我们的研究没有显示肾功能、总体癌症发病率和癌症相关死亡之间存在因果关系。![]()
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文章题目：与肝脏脂肪相关的不同遗传变异及其与心血管疾病和癌症的对比关系研究内容：目前尚不清楚脂肪性肝病与心血管和癌症结局相关的机制。我们旨在使用 MRI 衍生的肝脏脂肪和遗传学测量来研究将较高肝脏脂肪与各种健康结果联系起来的因果机制。研究方法： 我们对 37,358 名英国生物样本库参与者进行了一项全基因组关联研究，以确定与从 MRI 扫描测量的肝脏脂肪相关的遗传变异。我们使用孟德尔随机化方法，使用已发表的全基因组关联研究和 FinnGen 的数据来研究肝脏脂肪对健康结局的因果影响，而与 BMI、饮酒量和血脂无关。研究结果： 我们确定了 13 个与肝脏脂肪相关的遗传变异，这些变异对健康结果的风险有不同的影响。与肝脏甘油三酯输出受损相关的遗传变异显示，肝脏脂肪增加等位基因与冠状动脉疾病和心肌梗死风险降低相关，但与 2 型糖尿病风险增加相关，而与增强从头脂肪生成相关的变异显示肝脏脂肪增加等位基因与心肌梗死和冠状动脉疾病风险增加有关。遗传上较高的肝脏脂肪含量增加了非酒精相关肝硬化、肝细胞癌、肝内胆管癌和胆囊癌的风险，无论机制如何，都表现出剂量依赖性关系。研究结论： 这项研究为肝脏脂肪对健康结果的异质性影响提供了新的见解。它挑战了肝脏脂肪本身是心血管疾病独立危险因素的观点，强调了这种关联对驱动肝脏脂肪堆积的特定机制的依赖性。然而，无论潜在机制如何，过量的肝脏脂肪似乎都以剂量依赖性方式与肝硬化和癌症有因果关系。![]()
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研究内容：重度抑郁症 （MDD） 是一种常见的慢性疾病，其特征是严重的分子改变和通路失调。单一代谢物和靶向代谢组学平台揭示了抑郁症的多种代谢改变，包括能量代谢、神经传递和脂质代谢。需要更全面地覆盖代谢组，以进一步明确抑郁症中的代谢失调并揭示以前未靶向的机制。研究方法： 在这里，我们使用代谢组范围代谢物平台测量了来自荷兰大型临床队列的 2770 名受试者的 820 种代谢物，这些受试者在基线时具有广泛的临床表型 （1101 名当前 MDD，868 名缓解的 MDD，801 名健康对照），在 6 年随访时在 1805 名受试者中重复 （327 名当前 MDD，1045 名缓解的 MDD，433 名健康对照）。研究结果：MDD 诊断基于 DSM-IV 精神病学访谈。抑郁严重程度通过抑郁症状清单自我报告来衡量。在基线和 6 年随访时评估代谢物与 MDD 状态和抑郁严重程度之间的关联。在基线时，139 和 126 种代谢物分别与当前的 MDD 状态和抑郁严重程度相关，其中 79 种代谢物重叠。在模型中加入体重指数和降脂药物仅略微改变了结果。在重叠的代谢物中，使用 6 年随访数据在内部复制分析中证实了 34 种。下调的代谢物富含长链单不饱和 （P = 6.7e-07） 和饱和 （P = 3.2e-05） 脂肪酸;上调的代谢物富含溶血磷脂 （P = 3.4e-4）。使用代谢物 （N = 14,000） 和 MDD （N = 800,000） 遗传工具的孟德尔随机化分析表明，遗传预测的溶血磷脂 1-亚油酰-GPE （18：2） 水平较高与抑郁症风险增加相关。确定的抑郁症代谢组范围特征表明脂质代谢改变，长链脂肪酸下调，溶血磷脂上调，使用遗传工具提示其因果关系。研究结论： 这种代谢组学特征为抑郁症病理生理学提供了一个窗口，并为开发新的治疗方法提供了一个潜在的接入点。![]()
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