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14岁女孩，隐匿起病，临床表现多系统受累。7岁时发现轻度贫血，生长发育落后，补铁治疗效果不佳。6个月前开始反复发热，辗转多家医院难以确诊和有效治疗。
患儿后进行基因检测，显示存在TRNTI基因突变。那么患儿的临床表现是否能用此基因解释全貌？如何治疗能帮助患儿缓解症状、提高生活质量？
现病史：2014年（7岁）患儿因“食欲不佳”就诊当地医院，诊断“缺铁性贫血”，予补铁治疗，效果不佳。2020年5月初，患儿出现反复发热，以高热为主，Tmax 40+℃，2次/d，伴有寒战，无咳嗽、咳痰、流涕、皮疹、关节肿痛等不适，发热期持续2~6天，给予退热处理后体温可降至正常，发热间期1周~1个月。既往史：“新生儿肺炎”住院5天，无输血史，无食物及药物过敏史。个人史：G1P1，足月顺产，生产时母亲30岁，父亲27岁，出生体重3000g，身长50cm，4个月添加辅食，7个月前生长发育同同龄人，7岁后身高明显落后于同龄儿。自幼运动发育尚可，智力发育落后，自4年级开始家属发现体格发育明显落后。疫苗接种随当地进行，麻疹疫苗接种后出现高热，持续1周左右好转。家族史：父母均为医务工作者。否认家族遗传病史及类似病史。查体：生命体征平稳，贫血貌，无皮疹，卡疤阳性，浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺查体无特殊腹软，肝脾肋下未及。（1）2020年6月外院：WBC4.65×109/L，HGB91g/L，PLT 254×109/L，MCV67.5fl，MCH19.6pg。（2）2021年7月我院：WBC5.86×109/L，HGB114g/L，PLT391×109/L，MCV66 fl，MCH19.6pg，RET189.8×106/L，RET%3.27%。2.外周血涂片：红细胞大小不等，部分形态不规则，中心淡染区扩大；白细胞形态大致正常；血小板数量增加，形态大致正常。3.铁染色：细胞外铁++，细胞内铁阳性率29%，环形铁为0。5.Coombs、ANA、抗ENA阴性，免疫球蛋白三项IgE、补体正常。TB细胞亚群：T%81.5%，T4%41.7%，T8%31.6%，NK%/2.8%，B9%13.5%。6.骨穿：增生活跃，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中晚幼红细胞比例增高，形态大致正常，红细胞大小不等，部分形态不规则，中心淡染区扩大，淋巴细胞及单核细胞比例形态正常。巨核细胞及血小板不少。7.内分泌：ACTH、皮质醇、甲功、25-(OH)D无异常。2020年6月查IGF-1 63.4μg/L。2021年7月复查IGF-1 119μg/L，GH0.2μg/L。生长激素激发试验阳性。8.超声：肝内强回声，钙化灶可能；心脏二尖瓣前叶冗长；腹膜后淋巴结稍大。（2）TRNT1：c.472 A>G p.Mel 158 Val（杂合，母源，可疑致病），c.324 C>G p.His 108 Gin（杂合，父源，致病性不明）。
病例特点总结：学龄期女孩，起病隐匿，慢性病程。临床多系统受累，主要表现为小细胞低色素性贫血、生长智力发育落后、自身炎症。患儿存在TRNTI基因突变。
患者腹腔脏器未见明显异常，但左肝外叶存在条状钙化灶，周边不伴其他占位性病变改变，也即是一个孤立病灶，属临床常见征象。考虑患儿既往炎症改变可能，临床意义有限。建议定期随访。此外，肝脏被膜下存在中高回声病灶，边界清楚，内部回声均匀，周围均匀血流信号，无明显动静脉瘘表现。最常见为肝血管瘤，倾向认为是良性病变，建议随访。
患儿影像未见明显异常。胸部正位片未见感染，双手正位片未见骨质或关节异常，骨龄11~12岁。脊柱无侧弯，但腰椎前方存在少量骨骺缺损。大脑及垂体未见显著异常。双侧膝关节可见少量积液，但无滑膜增厚及其他炎症表现。
患儿检测到TRNTI基因突变，同时通过多个软件分别模拟，提示患儿的基因突变是极可能致病的。患儿存在TRNTI相关基因突变，而TRNTI相关疾病表现可有：1.视网膜色素变性伴小红细胞症：视盘苍白，近视，夜盲症，贫血，椭圆形红细胞增多症，视网膜色素上皮丢失，红细胞大小不均，平均红细胞体积降低，环形暗点，OCT测量法黄斑区光感受器细胞层损失，血清铁降低。2.SIFD：周期性发热；肾钙质沉着症；感音神经性耳聋；视网膜色素变性；癫痫发作；共济失调；全身发育迟缓；全身性肌张力减低；生长延迟；心肌病；铁粒幼细胞性贫血；脑萎缩；毛发干枯；乳酸酸中毒；蛋白尿；B细胞缺陷；低丙种球蛋白血症；低色素性小细胞贫血；中性粒细胞减少。注意SIFD表现异质性大：①极端情况下可导致严重贫血，免疫缺陷，发热，发育迟缓和代谢异常导致死亡。②比较温和的表现为视网膜色素变性和中度血液学免疫学异常。患儿目前临床表现部分可用TRNTI突变解释。
患儿虽有少量血尿，但多在发热时出现，且数量较少，肾脏功能未见异常，考虑意义不大。针对本例患儿，考虑其仅为表现单纯少量镜下血尿，与TRNT1突变是否相关不明确，且目前无肾小管损伤证据，建议密切随诊（尿常规、尿沉渣、肾功能）并解读其他基因突变意义。
铁粒幼细胞性贫血病因复杂，可分为遗传性及获得性两大类。而遗传性又可细分为常染色体隐性遗传型和线粒体遗传型。其中常染色体隐性遗传型包括综合征型与非综合征型。综合征型可由TRNTI突变、PUSI或YARS2突变、SLC19A2突变引起，而非综合征型可由SLC25A38、HSPA9、HSCB、GLR×5、FECH突变引起。患儿表现为长年小细胞低色素贫血，且有TRNTI突变，但铁染色结果不支持铁粒幼细胞性贫血。因而目前针对患儿客观存在的小细胞低色素贫血，因铁蛋白正常且骨髓染色未见铁粒幼细胞，无法诊断铁粒幼细胞性贫血。值得我们注意的是，虽存在TRNTI突变，但该突变并不特异地导致铁粒幼细胞性贫血。
针对患儿目前反复发热的症状，目前考虑鉴别诊断免疫缺陷与自身炎症反应。在免疫方面，患儿仅表现为NK细胞减少，而B细胞等其他免疫指标无异，免疫缺陷可能性小。考虑患儿发热同时有高炎症指标的表现，自身炎症反应可能大，而在TRNTI基因突变导致的SIFD机制中，可看到TNF-α和IFN-y通路的存在，药物治疗方面可以考虑尝试JAK抑制剂。
如上大家所述，TRNTI基因突变的患儿临床表现复杂多样，由于其罕见，可能有更多的临床表型我们还不清楚，目前该患儿的大部分临床表现符合，按照“一元论”理论的临床思维，认为该患儿可用TRNTI基因突变解释。目前有炎症表现，在后续建议完善干扰素通路下游基因表达后，可试用JAK抑制剂或其他抗炎药物治疗观察效果，并应继续以探讨此患者自身炎症可能的发生机制，以指导后续治疗药物的选择。
患儿可确诊为TRNTI突变导致的SIFD，应向患儿家属解释。
治疗方面，仍继续儿科为主导多科室辅助的策略，首先患儿炎症性反应明确存在，对其发热症状应有针对性地进行治疗，可考虑JAK抑制剂、TNF-α拮抗剂等实验性治疗；
其次，患儿生长发育障碍的纠正方面，仍有很大机会，可继续观察，必要时可及时干预；
此外，贫血方面，补铁为基础的治疗疗效有限，仍应以治疗原发病发热和炎症反应为主要目标，有助于纠正贫血。
本病例患儿慢性病程，长期贫血，生长发育落后，持续炎症状态。基因检测有提示TRNTI基因突变，但此基因临床表现谱差异大。多科会诊明确了患儿诊断，TRNTI相关SIFD，临床表现可用此基因解释。同时会诊为患儿今后的治疗提供了可参考的选择方案，希望能改善患儿症状和预后。SIFD是一类由TRNTI的纯合突变或复合杂合突变导致的遗传性疾病。SIFD为该疾病的4个常见症状的缩写，包括铁粒幼细胞性贫血、B细胞免疫缺陷、周期性发热及发育延迟综合。①严重的铁粒幼细胞性贫血为其突出表现，同时可在多数儿童中观察到；④发育延迟症状的异质性很大，患者可能存在严重发育异常并伴有神经退行性病变，而产生癫痫发作、小脑症状、感觉神经性听力丧失等表现。而除了SIFD的代表性症状外，患者也可表现为多系统受累，可能出现的疾病包括：①血液免疫：自身炎症，B细胞缺陷，贫血，白细胞下降；
④扩张型心肌病，肝脾大，肾钙化，肾小管功能下降，低磷血症；*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
