*仅供医学专业人士阅读参考
撰文丨景胜杰
Fetal And Pediatric Pathology杂志发布了一则三姐弟一出生就为盲人的病例文章[1]。两个姐姐分别4岁半和6岁半,弟弟刚满3岁。三姐弟除了视力严重受损,还伴有斜视、眼震颤等相关眼部症状。他们还有一位8岁的哥哥,视力尚可,四兄妹的面部表现如下图。
图1. 眼部外观和血缘关系图
图2. 眼部详细检查
据悉三姐弟父母是近亲结婚,接诊医生为其进行了详细的眼部检查,OCT影像显示3姐弟视网膜黄斑中心凹不同程度扩大,神经上皮层变薄,各层次结构不清,椭圆体带消失。进行视觉电生理检查时,三位患儿视网膜电图各波形记录不到或显著下降。基因检测通过全外显子组测序发现AIPL1基因新发无义突变(c.862 C>T)。父母都是携带该突变的杂合子。8岁的哥哥也是该突变基因的携带者。
图3. 三兄妹OCT影像
综合病史、临床表现和辅助检查结果,三名患儿被明确诊断为Leber先天性黑矇(LCA)。且均为AIPL1基因新发无义突变(c.862 C>T)致LCA,属隐性遗传,父母为该突变的携带者。目前,患儿接受定期眼科随诊。视力状态较为稳定,日常生活需他人帮助。评估预后较差,已成为法定盲人。
LCA虽然是罕见病,但依旧是全球范围内最常见的儿童期先天性失明原因之一,发病率约1/5万-10万[2]。近亲结婚或特定人群发病率更高,国内尚无大规模流行病学资料,临床上容易被误诊为眼型白化病(OA)、全色盲(ACHM)、视神经发育不良(OND)和先天性静止性夜盲(CSNB)。
临床表现
LCA的临床表现具有相对特异性[3],在出生时或出生不久即有严重的视力丧失,可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等表现。视网膜电图(ERG)表现为各波记录不到或者严重降低[4]。患儿通常在出生后1个月内发病,家长常因发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视前来就诊。多数患儿的视力低于0.05,严重者可以无光感。总体来说,约50%的LCA患者视力相对稳定[5]。
LCA患者眼底表现多样,有的患者无明显异常,有的患者则表现为广泛视网膜萎缩、色素沉积、变动,也有患者表现为黄斑缺损样外观、白色点状病变、大理石样眼底,或缗钱样色素广泛沉积等。
多数LCA患者存在屈光不正,罹患高度远视的比例较高,与LCA患者眼球的正视化过程受到抑制,致病基因的功能以及眼球发育迟滞有关。指眼征和圆锥角膜是LCA患者的重要体征。部分LCA患者合并圆锥角膜,表现为非炎症性退行性角膜变薄及隆起,导致视力进一步下降,其病因仍不明确。合并圆锥角膜的LCA患者也常伴发白内障,视力会进一步下降。
诊断标准
《Leber先天黑矇诊疗的中国专家共识(2023)》给出了Leber先天黑矇的诊断标准[10],包括:
LCA是首个进行基因治疗临床试验的眼科疾病[6],已知的致病基因如下图所示,相应的基因型与临床表型也具有一定的相关性[7]。
表1. LCA已知的致病基因
AIPL1基因变异的LCA患者眼底照相可见眼底散在椒盐样色素改变,黄斑区呈金箔样反光。OCT影像显示黄斑中心凹扩大,视网膜神经上皮层变薄,各层次结构不清,椭圆体带消失。
图5. AIPL1基因型LCA眼底表现
GUCY2D基因变异的LCA患者临床表现比较典型,他们常合并明显的眼球震颤和畏光等症状。这类LCA患者的视力损害也较为严重,除眼球震颤和畏光外,还可合并眼窝凹陷、指眼征、斜视以及瞳孔对光反射迟钝等体征,严重影响患者的视功能和生活质量。但是这类患者眼底检查基本正常,很难从眼底照相上看出明显异常。OCT一般显示中心凹视网膜神经纤维层明显变薄,椭圆体带信号减弱且不连续。
图6. GUCY2D基因型LCA眼底表现
RDH12基因变异的LCA患者发病时间较晚,常于3-6岁出现症状。这类患者的一个显著特征是可以在儿童时期保持一定的视功能,有些患者甚至到青春期后才逐渐出现视力下降的情况。
这类LCA病情呈进行性恶化的特点,患者除了逐渐丧失视力外,还常合并眼球震颤、斜视等症状。眼底照相可以发现视网膜散在性或骨细胞样色素沉积。OCT显示中心凹变浅、神经上皮变薄、各层次结构不清以及椭圆体带的消失。
图7. RDH12基因型LCA眼底表现
RPE65基因变异的LCA患者自幼视力差,一般患者有夜盲主诉。可有眼球震颤、斜视、晶状体后囊下混浊等表现。眼底表现较为多样化,结合OCT检查,可以发现中心凹变浅、神经上皮层变薄、各层次的微结构变得不清晰、椭圆体带消失等情况。
图8. RPE65基因型LCA眼底表现
CRX基因变异也是导致LCA的一个重要致病基因,多为常染色体显性遗传。视力可呈进行性下降,同时可合并指眼征、眼球震颤、视网膜血管变细等征象。眼底照相可见视网膜血管变细,视网膜散在圆形及不规则色素,黄斑区视网膜萎缩并有色素包绕。OCT表现为黄斑中心凹变浅,视网膜神经上皮层变薄,层次结构不清,椭圆体带层消失。
图9. NMNAT1基因型LCA眼底表现
LCA是一类早发且预后较差的遗传性视网膜变性疾病。随着分子生物学和遗传学技术的发展,LCA的致病机制日益清楚,基因治疗和药物治疗方向也初步确定[8]。
针对大部分隐性遗传性视网膜疾病的基因治疗策略主要是基因替代疗法,例如针对RPE65基因变异的LCA[9],就是运用重组腺相关病毒(rAAV)携带RPE65基因进行视网膜下腔注射,使RPE细胞表达有功能的RPE65蛋白。Luxturna是目前唯一在美国及欧洲获批上市的针对遗传性视网膜变性的基因治疗药物。
视循环的调节物用于治疗LCA的研究在过去十年中也有进步和发展,其主要目标是清除各种视黄醛衍生物的堆积以及补充必要的视循环中间物。在RDH12和LRAT基因变异相关LCA患者中,全反式视黄醛不能传化成11-顺式视黄醛,导致视循环障碍,最终引起视网膜退行性病变和视力丧失。
有研究者尝试给患者口服补充9-顺式视黄醇乙酸酯(ROL),67%的患者视功能有所改善,但后续随访又回到了基线视野水平。这说明单纯通过补充上游代谢产物虽可短期改善视功能,但由于后续代谢仍存在障碍,长期效果有限。未来视循环药物治疗LCA更有可能与基因治疗联合使用,一方面补充代谢物,另一方面恢复关键酶的功能,这样可能取得更好治疗效果。