说起四环素，您第一时间想到什么？是众所周知的“四环素牙”还是近年来肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药时的“备胎”？四环素药物一直与我们的生活息息相关、环环相扣。今天，一文带您了解四环素类抗生素家族。
四环素类抗生素都具有四元并环骨骨架结构，“环”上有着各自不同的结构，结构差异主要体现在C5、C6、C7、C9位的R1-R5取代基的不同。其对包括非典型病原体如支原体、衣原体、军团菌在内的多种病原体均有很强的抗菌活性。
1948年首个四环素类药物金霉素被发现，后通过分离或合成获得多种其他四环素类药物。临床常用四环素类药物主要分为三代。
第一代，以金霉素、土霉素、四环素等为代表的天然四环素抗生素。金霉素与土霉素的结构非常相似，多环骨架结构完全相同,仅在C7和C5位分别为氯代和氧代，将两个位置的杂原子换成氢原子，即我们所熟知的“四环素”。曾因广谱、使用方便、经济等特点被广泛使用，后来发现化学结构不够稳定，且易产生耐药。
第二代，以多西环素、米诺环素等为代表的半合成四环素抗生素。通过结构修饰提高药物稳定性和药理活性，相比第一代,亲脂性更强,更易被细胞吸收，并避免了四环素类交叉耐药。
第三代，以替加环素、奥马环素、依拉环素、沙瑞环素等为代表的新型半合成四环素抗生素。通过对C7、C9位取代基的改造，实现了减少细菌耐药、扩大抗菌谱、改善药物渗透性、组织分布及代谢稳定性等目标。奥马环素和依拉环素已在我国上市，但临床应用经验有限。沙瑞环素属于窄谱抗生素药物,于2018年在美国上市，国内尚未上市，临床主要用于治疗寻常性痤疮。
四环素类药物通过被动扩散和依赖能量的主动转运两种方式穿过细菌细胞壁，能与细菌核糖体30S亚基A位结合，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体部位结合，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。
四环素类药物主要耐药机制如表2，新型四环素类是通过C7、C9位结构修饰从而避开外排泵和核糖体蛋白保护这两个主要的耐药机制。
多西环素、米诺环素抗菌活性较四环素分别增强2~10倍及8~12倍。新型四环素类具有与四环素相似的核糖体结合位点，替加环素、奥马环素、依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力分别是四环素的5倍、2倍和14倍。临床常见四环素类抗菌药物的抗菌谱和抗菌活性，见表3。
依拉环素对革兰阴性和革兰阳性的需氧菌、厌氧菌及其耐药菌株都有广泛的抗菌活性。其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药肠球菌（VRE）等革兰阳性菌对依拉环素的药物敏感率大于95%；对于耐多药的革兰阴性病原菌包括碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），其抗菌活性是替加环素的2～4倍；对脆弱拟杆菌和艰难梭菌等厌氧菌的抗菌作用也优于替加环素。
沙瑞环素是一种新型的专门针对痤疮而设计的四环素类窄谱抗生素，与多西环素和米诺环素不同，其对肠道革兰阴性菌的活性较低。
四环素类药物生物利用度有差异，多西环素和米诺环素口服吸收完全，生物利用度超过90%，由于肠道吸收不足，替加环素和依拉环素目前只有注射剂型。四环素类药物组织分布广泛，超过其血清容积。多西环素、米诺环素、替加环素和依拉环素经肝脏代谢，人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄。四环素类药物为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE）。四环素类药物药代动力学参数，见表4。
奥玛环素生物利用度为35%，研究表明口服奥马环素的吸收受膳食种类和进食时间的影响，建议在空腹状态下服用，即用药前4h、用药后2h均应禁食（不禁水），同时用药后至少4h内应避免进食乳制品、抗酸剂和含有钙、镁、铝、铁、铋或锌等二价或三价阳离子的食物或药品。
依拉环素的代谢途径主要为CYP3A4酶介导，次要途径是以黄素单加氧酶介导的氧化作用进行代谢，因此当存在强CYP3A4诱导剂时，建议增加剂量。
四环素类药物在非特殊人群中的使用安全性较好，最常见的不良事件是胃肠道症状，如恶心、呕吐、厌食、腹痛、胰腺炎。牙齿发育期间使用可能导致牙齿黄染及釉质发育不全。四环素类药物的药品不良反应，见表7。
口服四环素类滞留于食管会引起药物性食管炎、食管溃疡，建议大量喝水送服，避免服药后立即平卧。由于皮肤组织中药物浓度高，光敏反应发生率高，多西环素最为常见，用药期间应避免直接暴露于日光，可通过穿防护衣物、使用防晒霜来减少光敏反应的发生。
参考文献
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作者：四川省射洪市中医院 王巾方
审稿：中山大学附属第一医院 李佳
编辑：温嘉林 程焕映
责编：陈广泰
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