【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中国医学科学院北京协和医院的王裕教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature》上关于静脉和颅内输注GD2-CART细胞治疗H3K27M+弥漫性中线胶质瘤的研究成果。
一、研究概述
H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K27M+ DMG）好发于儿童和青少年，起源于神经系统的中线结构。其中，弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是儿童脑癌死亡中最常见的病因，目前的标准治疗是姑息性放射治疗。迄今为止，细胞毒性化疗尚未能够改善这些患者的结局。尽管肿瘤靶向治疗和免疫治疗已初显希望，但这类患者的生存结局仍然令人沮丧。
另一方面，自体CAR-T细胞在难治性B细胞和浆细胞恶性肿瘤的治疗中取得了令人印象深刻的结果，但在实体癌或脑肿瘤中并未表现出高比例的持续抗肿瘤作用。
有研究发现，H3K27M+ DMG细胞上存在双唾液酸神经节苷脂GD2的高度均匀表达，且对患者来源的原位异种移植小鼠静脉输注（IV）靶向GD2的CAR-T细胞（GD2-CART）后，根除了已形成的DMG。此外，临床前脑肿瘤模型显示，与静脉（IV）输注相比，颅内脑室内（ICV）输注CAR-T细胞的治疗效力更强，引发的全身炎症更少。这些数据为GD2-CART的首次人体/首次儿童研究——“自体GD2-CART治疗DIPG和脊髓DMG（sDMG）的I期临床试验”（NCT04196413）提供了理论依据。
此前，这项I期试验的研究人员已于2022年在《Nature》上报告了A组前4例DIPG或sDMG患者接受GD2-CART剂量水平1（DL1：1×106个/kg）的临床治疗经验，这些早期结果强调了GD2-CART用于治疗这类肿瘤的应用前景（doi：10.1038/s41586-022-04489-4）（推荐阅读：《【精选编译】GD2-CAR T治疗H3K27M突变型胶质瘤》）。
最近，研究人员进一步报告了A组患者入组完成后的最终临床结果，展现了先IV输注、后ICV输注GD2-CART序贯治疗的患者耐受和肿瘤消退情况，以及该疗法在某些患者中产生的持续抗肿瘤作用，相关结果于2024年11月13日发表在《Nature》（IF：50.5/Q1）上。
具体而言，A组的H3K27M+ DIPG或sDMG患者在淋巴细胞清除化疗后，以两种剂量水平（DL1，1×106个/kg；DL2，3×106个/kg）接受了1剂自体GD2-CART的IV输注。随后，如果患者在临床或影像学上有获益，则继续进行ICV输注（10~30×106个）。主要终点是GD2-CART的制备可行性、治疗耐受性和IV最大耐受剂量；次要终点包括治疗获益的初步评估。
最终，共13例患者入组，11例患者接受了GD2-CART的IV输注（DL1：n=3 [3例DIPG]；DL2：n=8 [6例DIPG，2例sDMG]）。所有患者的GD2-CART均制备成功。在IV输注环节，所有患者均发生了剂量限制性的细胞因子释放综合征（CRS），其中DL1中有1例发生了2级CRS，但DL2中有6例发生了2级及以上CRS，3例为4级，由此确定以DL1作为IV输注的最大耐受剂量。
IV输注后，9例患者有临床或MRI影像学上的获益，进而继续接受ICV输注。所有ICV输注均未导致免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但这些患者在第一次ICV输注后均发生了肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN），随后通过强化监测和护理得到安全管理。值得注意的是，研究人员并未观察到常见的与抗GD2抗体治疗相关的短暂性痛性周围神经病变。
患者特征和GD2-CART细胞输注情况
GD2-CART治疗后的最高毒性级别
每剂输注后发生CRS、ICANS和TIAN的患者数量
治疗反应方面，根据前3例患者结果，IV输注后约2至3个月有肿瘤进展的假定风险。因此，从004号患者开始，治疗方案调整为IV输注后有临床或影像学获益的患者可以在后续接受多剂ICV序贯输注。
结果显示，有4例患者的肿瘤体积出现大幅缩小（缩小程度依次为：52%、54%、91%、100%），另有3例患者的肿瘤体积有较小范围的缩小。尤其显著的是，010号患者（DIPG）在前期放疗完成后有进展或假性进展可能的影像学证据，其肿瘤在首次GD2-CART输注后数月内持续缩小直至完全缓解，入组后30个月时仍为完全缓解，且缓解还在持续。006号患者（sDMG）在首次治疗时有清晰的临床和影像学进展证据，在首次输注7个月后，肿瘤缩小了91%。
此外，研究人员还观察到患者有临床上的改善（以临床改善评分[CIS]的变化来衡量），且总体而言，临床改善与MRI显示的肿瘤缓解情况相符。在总体生存期（OS）方面，A组患者自确诊起的中位OS为20.6个月，其中有2例DIPG患者存活并在数据截止日期后继续随访（007号患者，随访时间33个月；010号患者，随访时间30个月）。从肿瘤类型看，DIPG患者的中位OS为17.6个月，sDMG患者为31.96个月。
最后，不良反应严重程度、外周血和脑脊液免疫指标以及脑脊液中的肿瘤H3K27M突变负荷等的相关性结果共同表明，在DIPG和sDMG患者的血液中有GD2-CART持续扩增和存在的证据。这与抗肿瘤活性的临床及生物学证据相关，并有助于开始确定导致治疗反应不持久的潜在因素或其他关联因素。
综上，这项研究表明，对于H3K27M+ DMG这种历来致命的中枢神经系统癌症而言，GD2-CART是一种颇具前景的治疗方法。无论是对DIPG/sDMG的治疗，还是更广泛的实体瘤CAR-T治疗，研究所报告的患者临床改善率和MRI上的肿瘤消退情况，包括1例患者持续超30个月且在报告期间仍然持续的肿瘤完全缓解，都是值得在谨慎中保持乐观的理由。
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文章来源
二、作者自述
第一作者及通讯作者、斯坦福大学医学院神经学教授、儿童神经肿瘤学冠名教授Michelle Monje博士表示：“H3K27M突变型DMG是一种普遍致命的疾病，而我们找到了可以导致有意义的肿瘤消退和临床改善的疗法。有时候，这类肿瘤生长速度过快，就仿佛是战斗的CAR-T细胞与复制的癌细胞之间的较量。我们的疗法能够减缓肿瘤的生长，并将有助于CAR-T细胞更好地发挥作用。虽然我们在优化个体患者治疗方面还有很长的路要走，但看到入组的1例患者得到完全缓解真的很令人兴奋。”
共同通讯作者、斯坦福大学医学院儿科学与医学冠名教授、斯坦福癌症细胞治疗中心创始主任Crystal L. Mackall博士表示：“这项试验中最令我感到兴奋的一点是，GD2-CART治疗不仅导致了能够令神经肿瘤医生欣慰的MRI上的改善，而且我们还观察到患者有临床上的获益，这是最大的惊喜之一。这项试验代表着一定的进展，但我们还要继续努力去降低治疗毒性，提高患者的获益。现在，我们要向着前路迈进。”
三、王裕教授的权威解读
专家介绍
王裕 主任医师
北京协和医院神经外科
北京协和医院神经外科主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国胶质瘤协作组副组长
中国抗癌协会脑胶质瘤专委会副主任委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会全国委员
中国医师协会脑胶质瘤专委会分子诊疗专业委员会委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会秘书长
北京医学会神经外科转化医学学组委员
世界华人医师协会智慧医疗委员会委员
北京抗癌协会神经肿瘤青委会委员
主持及参与课题10项，作为执行研究者参与20项临床试验；以第一作者或通讯作者发表SCI论文56篇，总IF 302分，其中Q1区9篇，IF＞20分1篇（IF=28.5），IF＞10分5篇，中文核心期刊论文7篇，获2022年北京医学科技奖二等奖
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