上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授团队长期耕耘垂体瘤诊疗的基础及临床研究，聚焦在垂体瘤的发生机制、药物治疗及耐药机制、免疫微环境探索、创新药物靶点及药物筛选等领域。2024年，吴哲褒教授团队在垂体瘤的基础及临床研究方面，发表了10篇论文，总影响因子116分，其中IF>10分的论文5篇，IF>20分的论文2篇。现把主要的研究成果摘录如下：
一
受邀发表的重要综述和通讯评论
2024年1月，吴哲褒教授受邀在Nature reviews Endocrinology发表通讯述评【IF：40.5/Q1】，题目为：The shift of therapeutic strategy for prolactinomas: surgery as the first-line option。（推荐阅读：【中国声音】泌乳素腺瘤治疗策略的转变：外科作为一线治疗选择）
国际垂体学会曾于2006年和2011年分别针对泌乳素腺瘤和高泌乳素血症制定专家共识，明确指出泌乳素腺瘤首选药物多巴胺受体激动剂治疗，手术治疗仅适用于耐药或者不能耐受药物副作用、药物诱导肿瘤卒中或脑脊液漏、或者合并有精神症状药物禁忌者。2023年国际垂体协会发表了新的垂体泌乳素腺瘤诊断和治疗的国际共识声明。吴教授在述评中指出，新共识最大的改变就是：外科手术作为特定亚型泌乳素腺瘤的一线治疗，这一特定类型的肿瘤是指泌乳素微腺瘤和包裹良好/边界清晰的大腺瘤（Knosp分级为0级和1级）。这一治疗理念的改变以共识的形式确定下来，具有极强的临床指导意义。
2023年9月，国际垂体协会（The Pituitary Society）在内分泌和垂体研究领域的顶刊《Nature Reviews Endocrinology》（IF=40.5）杂志在线发布了垂体泌乳素腺瘤诊断和治疗的国际共识声明，题目为：Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement。吴哲褒教授参与这一国际共识的审阅和修正。（推荐阅读：吴哲褒教授审阅和解读国际垂体学会最新发布的垂体泌乳素腺瘤诊治共识声明）
2024年8月，吴哲褒教授团队受邀在美国内分泌协会会刊《Endocrine Reviews》【IF: 22/Q1】杂志在线发表题为“Structure and Function of Somatostatin and its Receptors in Endocrinology” ——生长抑素及其受体的结构与功能的综述论文。（推荐阅读：【中国声音】吴哲褒教授在美国内分泌协会会刊发表长文综述，论述内分泌相关生长抑素及其受体的结构和功能）
生长抑素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，作为生长抑素受体配体（SRL），是治疗肢端肥大症的主要药物，在神经内分泌肿瘤（NETs）的放射治疗和成像方面也有重要的临床应用，但其结合生长抑素受体发挥功能的结构基础还不清楚。本综述结合生长抑素受体（SSTR）结构生物学的最新发现，总结了其结合不同生长抑素的选择性及发挥生物学功能的结构学基础，并结合目前生长抑素受体在不同神经内分泌疾病中的表达及功能，最后讨论了基于生长抑素受体结构的新型药物设计及疗法开发的发展方向。内分泌相关SSTR还有一些重要的问题需要进一步探索，例如是否可开发SSTR2变构调节剂用于临床应用？奥曲肽等SRL在体内是否促进肿瘤细胞凋亡？GPCR下游重要信号分子beta-arrestin是否参与了SRL的临床治疗作用？是否可以通过设计偏向性药物来提高药物效果而减少药物副作用？回答这些问题并明确其分子机制是我们将来研究的重要方向。
《Endocrine Reviews》是国际内分泌领域的顶级综述类期刊，过去的十年（2014-2024年）平均年发文量仅31篇，第一及通信作者均为中国大陆学者的文章仅6篇（垂体瘤领域的第一篇）。这项工作指明了我们团队今后研究的新方向。
二
垂体瘤治疗新策略及新靶点探索
2024年11月，吴哲褒教授团队在《Neuro-Oncology》【IF: 16.4/Q1】杂志在线发表题名为“TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas.”——TRIM21介导ERK1/2的泛素化和磷酸化促进垂体腺瘤增殖和耐药的研究论文。（推荐阅读：【中国声音】吴哲褒教授团队揭示了TRIM21-ERK1/2促进垂体腺瘤增殖和耐药的作用机制，为肿瘤治疗提供新策略）
该项研究中，明确TRIM21作为一个可以激活ERK1/2信号通路的癌基因和耐药基因，并强调了TRIM21作为垂体腺瘤治疗靶点的重要性。该研究发现过量的TRIM21可以通过ERK1/2的负反馈途径抑制细胞增殖，为基因治疗和反馈治疗提供了潜在的治疗策略。此外，该研究还发现了TRIM21能够调节ERK1/2的翻译后修饰（磷酸化和泛素化），并阐明了其作用机制，为调控ERK1/2的激活提供了可能的途径。该研究还筛选并鉴定了两种药物Fimepinostat和Quisinostat，通过抑制TRIM21，有望治疗垂体肿瘤。
该研究揭示了TRIM21-ERK1/2轴促进垂体腺瘤增殖和耐药的作用及机制，为垂体肿瘤提供了一个潜在的治疗靶点和治疗策略。
2024年7月，吴哲褒教授团队在《Neuro-Oncology》【IF: 16.4/Q1】杂志在线发表题为“Targeting HTR2B suppresses non-functioning pituitary adenoma growth and sensitizes cabergoline treatment via inhibiting Gag/PLC/PKCy/STAT3 axis” ——靶向HTR2B通过抑制Gag/PLC/PKCy/STAT3轴抑制无功能垂体腺瘤生长并使卡麦角林治疗敏感的研究论文。（推荐阅读：【中国声音】吴哲褒教授团队揭示了HTR2B在无功能垂体腺瘤中的作用机制，为相关药物治疗提供了新的策略）
该研究发现HTR2B在NFPA样本中显著高表达，且其表达水平与肿瘤增值呈正相关。机制研究揭示，HTR2B通过Gαq/PLC/PKCγ/STAT3信号轴激活STAT3，并发现PKC-γ与STAT3存在直接相互作用，对STAT3的激活至关重要。此外，CAB通过HTR2B受体激活p-STAT3，这可能降低了其治疗NFPAs的疗效。而HTR2B拮抗剂PRX-08066与CAB联合使用，显著增强了对肿瘤细胞增殖的抑制作用，为NFPAs的治疗提供了新的策略和潜在的靶向药物。临床上，通过分析术后敏感与耐药患者的组织差异基因作为训练集，在扩大标本的验证集中，发现联合治疗中HTR2B/PKC-γ上调和BTG2/GADD45A下调等特定基因表达模式，能预测患者从CAB和PRX-08066联合治疗中获益。
该研究针对NFPA药物治疗提供了新的策略，特别是对于HTR2B高表达的NFPA患者（近50%）。
2024年4月，吴哲褒教授团队联合上海交通大学免疫所叶幼琼、沈蕾教授团队，在《Genome Medicine》【IF: 12.3/Q1】杂志在线发表题为“Single-cell transcriptomics reveal distinct immune-infiltrating phenotypes and macrophage-tumor interaction axes among different lineages of pituitary neuroendocrine tumors”——单细胞转录组学揭示垂体神经内分泌肿瘤不同谱系之间免疫浸润表型和巨噬细胞-肿瘤相互作用轴的研究。（推荐阅读：【中国声音】上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授描绘垂体瘤免疫全景图并阐明巨噬细胞亚型及其功能）
该研究通过scRNA-seq、Bulk RNA-seq和空间转录组测序等技术，结合免疫组化及多重免疫荧光染色验证，绘制了垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）不同谱系的免疫图谱，揭示了垂体瘤亚型存在免疫浸润高、中、低三型，并进一步揭示与验证巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用特征及其功能，CX3CR1+TAM通过INHBA-ACVR1B轴调节SF1谱系肿瘤细胞凋亡，有望作为后续治疗的靶点。过去，没有文献对PitNETs的免疫全景进行描述。该研究首次采用多组学，结合大样本数据，系统阐述PitNETs的免疫全景图，并针对TAMs的分类，深入探究TAMs与肿瘤细胞之间特定的相互作用。确定这些相互作用轴，不仅增加了我们对PitNETs中免疫微环境复杂性的理解，而且揭示了免疫疗法在治疗PitNETs中的潜力，有望成为治疗的新策略。
2024年4月，吴哲褒教授团队在《Acta Neuropathologica Communications》【IF: 6.2/Q1】杂志在线发表题为“Therapeutic Potential of Targeting Nrf2 by Panobinostat in Pituitary neuroendocrine tumors” ——帕比司他通过靶向Nrf2治疗垂体神经内分泌肿瘤的研究论文。（推荐阅读：【中国声音】上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授发现垂体腺瘤全新靶向治疗药物并揭示其作用机制）
该研究通过高通量药物筛选及基因组学测序技术发现帕比司他等组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是临床治疗垂体腺瘤的潜在药物。为明确帕比司他在垂体腺瘤中作用机制，作者对不同帕比司他处理的临床垂体腺瘤及稳定细胞株进行肿瘤基因组学测序，意外发现帕比司他并非通过抑制HDAC途径（甚至轻度升高），而是通过颠覆氧化还原应激平衡起作用。此基础上，体内外实验进一步证实帕比司他通过抑制Akt/mTOR1/4EBP1磷酸化介导的Nrf2/ARE通路发挥肿瘤氧化应激杀伤作用。这项研究中，联合使用帕比司他与Nrf2抑制剂ML385，体内外验证实验发现ML385可增强帕比司他疗效，有效促进肿瘤细胞死亡及抑制激素异常分泌。作者团队已积极申请临床注册实验，利用其单位强大的临床转化能力，有望为垂体腺瘤临床药物治疗带来曙光。
2024年1月，吴哲褒教授团队联合温州医科大学附属第一医院的苏志鹏教授团队在《International Immunopharmacology》【IF: 4.8/Q1】杂志在线发表题为“Disulfiram mediated-antitumour effect in pituitary neuroendocrine tumours by inducing cuproptosis” ——双硫仑在垂体神经内分泌肿瘤中通过诱导铜死亡抗肿瘤的研究论文。
该研究建立了基于原代垂体瘤细胞系生长的药物筛选方法，进一步对约2000个FDA批准的药物进行高通量药物筛选，发现经典的戒酒药双硫仑可以有效抑制垂体瘤原代细胞。进一步研究发现双硫仑是通过将胞外铜离子运输到肿瘤细胞内部，通过铜死亡途径诱导了肿瘤细胞死亡，最后在原代垂体瘤3D培养细胞中及荷瘤小鼠模型中验证了双硫仑通过铜死亡途径诱导垂体瘤细胞死亡。该研究通过高通量药物筛选，发现垂体瘤细胞对铜离子载体药物敏感，进而发现“老药”双硫仑在治疗垂体瘤的“新用”潜力，进一步探索了其杀伤肿瘤细胞的分子机制，为铜基药物在垂体瘤药物治疗中的运用打下了基础。
论文原文链接：
专家简介
吴哲褒 主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院
教授，博士生导师，瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任，神经外科副主任，中国脑垂体救助计划发起人，上海医师协会神经外科分会副会长
目前已获得包括7项国家自然科学基金在内的科研项目20余项，以第一完成人获中华医学科技奖二等奖一项，省部级科技二等奖一项，以第一申请人获得/申请国家发明专利4项
曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”、浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年、上海杰出青年医学人才、上海市优秀学术带头人和上海卫生健康领军人才
以通讯/第一作者在国际期刊发表SCI论文80余篇，总影响因子>400分，包括权威期刊Nature Reviews Endocrinology, Endocrine Reviews, Acta Neuropathologica, Nature Communications, Genome Medicine, Neurology, Autophagy, JCEM, Neuro-oncology, Journal of Neurosurgery等
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