▎Armstrong
2024年8月23日，德琪医药发布上半年财报，同时披露了研发管线最新进展。
尤为值得关注的是Claudin18.2 ADC新药ATG-022的优异数据，此次半年报中披露了I/II期临床最新数据，I期不区分瘤种，入组前不进行Claudin18.2表达水平筛选。II期临床为剂量扩展，RP2D为2.4mg/kg，按Claudin18.2表达水平分为中高表达组、低表达/极低表达组、其他实体瘤组，每组最多入组20例患者。
截至2024年8月21日，I期临床1.8-2.4mg/kg剂量治疗的5例胃癌患者观察到2例响应，1例CR为Claudin18.2极低表达，1例PR表达水平未知，ORR为40%。在正在进行中的II期剂量扩展部分，12例胃癌患者可评估疗效，1例为Claudin18.2极低表达水平，达到PR；11例为Claudin18.2中高表达水平，4例PR、7例SD。ORR为41.7%（5/12），DCR为100%（12/12）。这也是全球范围内首次报道Claudin18.2 ADC对极低表达水平患者产生治疗响应。
根据德琪医药去年研发日披露的信息，ATG-022进行了差异化设计，采用了高亲和力（pM级别）的Claudin18.2抗体，Payload为MMAE，DAR值为4。ATG-022有望覆盖低表达水平患者。此次披露的临床数据，2例极低表达患者分别达到PR和CR，表明ATG-022的差异化设计初步看到临床优效信号，扩展了患者覆盖度。
临床前研究中，ATG-022对中表达和低表达的胃癌PDX模型都表现出优异的抗肿瘤活性，尤其是在低表达模型中对照分子Claudin18.2抗体Zolbetuximab（IAMB362）几乎没有抗肿瘤活性，而同等剂量的ATG-022则可以几乎完全抑制肿瘤的生长。
Zolbetuximab目前为全球唯一一款上市的Claudin18.2抗体，但仅针对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥75%）胃癌患者。
Claudin18.2的阳性定义在不同临床研究中有所不同，从IHC 2+ ≥40%或50%或75%，但都属于高表达水平。
根据SPOTLIGHT和GLOW的临床筛选测试，胃癌患者Claudin18.2阳性的比例在24-34%之间，其中HER2阴性胃癌患者Claudin18.2阳性的比例在38%左右，可见Zolbetuximab覆盖患者人群比例有限，亟需对Claudin18.2低/极低表达患者有效的Claudin18.2靶向药物。
由于Zolbetuximab仅对Claudin18.2高表达患者有效，因此行业内积极开发新的Claudin18.2靶向药物。新的抗体如Claudin18.2/CD3双抗、CAR-T被认为可以覆盖中高表达患者。Claudin18.2 ADC则引起作用机制被寄望于可以覆盖低表达患者。尽管如此，ATG-022之前仍未见对低表达患者有效的Claudin18.2 ADC临床数据披露。ATG-022如果成功覆盖中低表达乃至极低表达患者，有望将Claudin18.2靶向药物的覆盖比例从38%提高到接近80%。尤其是对于占比22%的低表达患者。
阿斯利康AZD0901为全球首款进入国际三期临床的Claudin18.2 ADC，今年ASCO会议上披露了最新临床数据，89例可评估患者在三个剂量组（2.2、2.6、3.0mg/kg）对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥20%）患者的ORR为35%，DCR为70%，其中2.2mg/kg剂量组的ORR为48%。
石药集团/Elevation的SYSA1801于今年8月披露海外I期临床数据，胃癌ORR为20%（3/15），且仅对Claudin18.2中表达及以上水平患者观察到响应，中表达（＜20%）以下ORR为0。SYSA1801采用MMAE作为payload，DAR值为2。
信达生物Claudin18.2 ADC新药IBI343在今年ESMO GI会议上披露I期临床数据，6mg/kg对Claudin18.2高表达（IHC 2+≥75%）的ORR为36.7%，DCR为93.3%。
礼新医药在今年ASCO会议上也汇报了LM-302的I/II期临床数据，剂量扩展阶段同样是针对Claudin18.2阳性（IHC 2+≥50%）患者，36例可评估疗效患者中，11例达到PR，ORR为30.6%，DCR为75.0%。可见，ATG-022之外的其他Claudin18.2 ADC仅观察到对中高表达患者的疗效。
总结
ATG-022对于胃癌取得优异疗效，在II期剂量扩展研究入组的所有Claudin18.2阳性患者中（包括极低表达的患者）初步临床取得ORR 超40%, DCR 100%的数据，相比于潜在竞品表现出临床差异化优势（非头对头）。更重要的是，2例极低表达患者达到PR和CR的明确信号，意味着ATG-022初显抢占低表达患者人群这一块大市场的“无人区”的潜力。正如DS-8201突破HER2低表达乳腺癌，市场空间瞬间放大了3-5倍。ATG-022在低表达患者的突破，意味着覆盖比例从不到40%提高到近80%，市场空间扩大近2倍，同时也可以合理预期对于中高表达患者会有更好的疗效。期待其后续临床进展，早日上市造福患者。
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