▎Armstrong
今年以来，国内CD3双抗先后密集出海，包括嘉和生物CD3/CD20双抗通过NewCo模式出海（8月5日），同润生物CD3/CD19双抗授权给默沙东 （8月9日），岸迈生物CD3/BCMA双抗通过NewCo模式出海（9月4日），这几起合作都是在靶向B细胞的CD3双抗转战自免的大背景下达成的。
2024年4月，Cullinan Oncology宣布重大战略调整，公司更名为Cullinan Therapeutics，并将CD3/CD19双抗CLN-978作为核心管线之一，其适应症则从血液瘤转向自身免疫领域。此后，越来越多的资源开始投入到CD3双抗转向自免的临床探索中。CLN-978的临床策略调整吹响了B细胞靶向CD3双抗进军自免的号角。
长期以来，靶向B细胞治疗治疗以单抗为主，2021年Georg Schett教授用自体CAR-T治疗系统性红斑狼疮的开创性工作，引领了靶向B细胞的多种不同药物形式从肿瘤转向自免的先河。此后，自体CAR-T、通用CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT等多种药物纷纷开始探索自免赛道。
相比于细胞治疗的复杂性，CD3双抗更受到行业追捧，被认为更适合用于慢病治疗，但疗效能否媲美细胞疗法仍存在一定挑战。靶点上，CD19可以覆盖更长分化周期的B细胞，CD20无法有效覆盖浆细胞（负责产生自身抗体），BCMA会清除long-lived浆细胞可能带来重度感染风险。尽管如此，CD19、CD20、CD38、BCMA等均被用来探索自免适应症。
2024年3月，同样是Georg Schett团队CD3/CD19双抗治疗难治性类风关的临床探索研究型文章发表在Nature Medicine期刊上，6名患者均达到临床缓解，自身抗体显著下降。
2024年9月，新英格兰医学期刊上发表了关于BCMA/CD3双抗治疗自免疾病的两篇研究文章，一篇文章中BCMA/CD3双抗治疗1例重度狼疮患者，SLEDAI-2K评分从20分在第6周降至0分，16周随访结束时保持为0分。BCMA/CD3双抗治疗1周外周B细胞迅速耗竭，第8周时体骨髓浆细胞和B细胞大规模消除。另一篇文章中，4例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风关）接受BCMA/CD3双抗治疗后，循环B细胞被耗竭，循环中轻链抗体减少，相关自身抗体水平下降，所有4例患者的疾病活动度均得到改善。
与此同时，这一赛道也开始吸引MNC进行布局。2024年8月9日，默沙东以7亿美元预付款加6亿美元里程碑金额和未透露比例的销售提成引进同润生物的CD3/CD19双抗CN201。根据专利信息，CN201基于药明生物专利双抗技术平台WuXiBodyTM开发。
WuXiBody™是药明生物具有自主知识产权的双特异性抗体技术平台。该平台突破了绝大多数双特异性抗体平台技术瓶颈，具有表达量高、稳定性高、溶解度好、易于纯化等优势，并且能够为每个项目节约6到18个月研发时间并显著降低双特异性抗体生产成本，实现更具成本效益和环境效益的药物开发。WuXiBody™平台几乎可将所有抗体序列用以构建双特异性抗体，并且有望降低免疫原性风险及延长其体内半衰期。WuXiBody™平台还兼具独特的灵活性，可以构建各种不同的价数（如二价、三价或四价双特异性抗体），以满足不同项目的生物学特性需求，因而在工程构建和筛选T细胞衔接子（TCE）分子时可以通过优化免疫突触的形成以达到疗效和安全性的最佳平衡。
CN201今年ASCO会议上汇报了血液瘤的一期临床数据，其中5mg以上剂量对于FL/MCL/MZL/SLL的ORR达到100%。安全性方面，CRS发生率为7%，且均为1级或2级，同时没有神经毒性。
根据药明生物公开信息，其具有自主知识产权的人猴交叉反应的CD3抗体弱化了亲和力，并具有快上快下的结合特点，这使得基于这一CD3抗体构建的双抗保留靶细胞强杀伤活性的同时，显著减少了细胞因子释放效应，从而达到有效性与安全性的更优平衡。
在成药性方面，WuXiBodyTM基础上构建的CD3/CD19双抗，表达量高达115mg/L，远超同类竞品，两步纯化纯度高达99%。
总结
CD3双抗已经进入新时代，一方面从血液瘤拓展到实体瘤（安进DLL3/CD3双抗已获批上市），另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。WuXiBodyTM基础上构建的CD3/CD19双抗，在血液瘤一期临床中的数据表明达到了更优的有效性与安全性，也预示着在实体瘤、自免领域的良好应用潜力。正是基于这些优势，让CN201完成13亿美元的授权出海交易。上个月，药明生物刚刚与Medigene达成合作协议，共同开发TCR介导的TCR疗法，用于治疗难治性肿瘤。无独有偶，此前药明生物还与GSK达成了一项首付4000万美元总金额高达15亿美金的合作协议开发4款TCE双抗分子，从这里也可以看到药明生物的WuXiBodyTM，SDArBodTM等双抗平台更广阔应用前景，期待在此平台可以诞生出更多具有国际竞争力的双抗新药。
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