倍半萜系分子中含有 15 个碳原子的萜类化合物，其结构由三个异戊二烯单元构成。在这之中，吡咯烷倍半萜作为一类具备重要生物活性的天然化合物，因其在药物研发领域所展现出的潜力而备受关注，成为当下的研究热点之一。不过，在开展诸如吡咯烷倍半萜这类复杂天然产物的合成工作时，合成路线的抉择与优化常常遭遇众多难题。传统的合成手段主要依赖于经验丰富的化学家凭借试错方式来探寻可行的合成中间体，然而随着目标分子复杂度的提升，该方法的可预测性大幅下降，特别是针对那些具有高度结构复杂性的目标分子，这种传统的合成路径不仅耗时漫长，而且耗费大量的人力与物力资源。
在应对上述困境的进程中，Scripps 研究所的 Ryan A. Shenvi 研究员与李春雨共同合作，于《Nature》期刊发表了题为 “Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection” 的前沿论文。文中创新性地提出借助计算辅助合成规划（CASP）以及虚拟筛选技术来助力合成路线的设计工作。具体实施策略为：研究团队构建了一个涵盖难以获取的晚期中间体类似物的虚拟库，并运用反应性筛选策略对合成路线予以优化。经由这一新颖方法，有效规避了传统方法中繁杂的试错流程，能够迅速且精准地鉴别出高效的合成途径，为复杂天然产物的合成研究开辟了新的方向与思路，有望推动相关领域的进一步发展与突破，为后续类似研究提供了极具价值的参考范例与理论支撑。
值得注意的是，文章第一作者为中国学者李春雨，在论文加上了中文署名，李春雨，美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi课题组研究生，本科毕业于中国科学技术大学。
图源：Nature
此外，在该项研究里创新性地引入了一种轻量化的反应物参数化手段，用以取代成本高昂的 DFT（密度泛函理论）过渡态计算过程，这一举措显著增强了计算的可扩展性并提升了计算效率。该方法有效地指导了二十五种天然存在的吡啶恶烷的合成，为天然产物的高效合成提供了新的思路和方法。
在本次实验中，研究团队开创性地首次构建了虚拟库，以此为手段对复杂分子的合成路径实施优化。具体而言，通过对中间体类似物的可行反应性进行虚拟筛选，进而提出了创新性的合成路线。研究人员精心构建了一个涵盖难以获取的晚期中间体的虚拟库，并借助反应性筛选策略对合成路线加以优化，成功绕开了传统合成方法中繁琐复杂的试错实验环节。
实验过程中，创新性地运用计算密集型的 DFT（密度泛函理论）过渡态分析取代传统实验操作，达成了更为高效的反应预测效果。进一步地，通过对反应物参数进行精确计算，有效替代了成本高昂且耗时甚久的 DFT 过渡态计算过程，从而实现了在较大规模范围内快速完成反应预测的目标。这一新颖方法不仅显著提升了计算效率，而且为深入阐释反应机制提供了关键的理论支撑。
实验结果表明，基于模式识别算法的CASP方法能显著简化复杂目标的合成规划。该方法通过利用CASP预测算法和反应性筛选，成功解决了传统合成中遇到的挑战，尤其在化学类型复杂的天然产物和药物合成中具有广泛应用潜力。
实验通过虚拟筛选优化了吡啶恶烷合成路线，并成功合成了多个天然产物。通过重新规划合成路线，研究者有效地合成了二十五种天然吡啶恶烷，并证实了该方法的高效性和可扩展性。
图 1. 观察和研究设计
图 2. 综合条目和虚拟库
图 3. 使用计算出的中间体合成三种吡啶恶烷
图 4. 参数化和预测
图 5. 虚拟库选择辅助的化学空间导航
在复杂分子合成领域，传统模式往往极度依赖经验丰富的化学家开展反复的试验与试错操作。然而，随着科技的进步，计算辅助合成规划（CASP）以及虚拟筛选方法的出现为这一过程带来了革命性的加速契机。
当遭遇合成中间体复杂性高以及反应性不确定等棘手问题时，CASP 展现出独特优势。其通过构建精准的虚拟库，并巧妙结合多元回归模型，能够在众多潜在路径中精准筛选出具有较高可行性的合成路线，进而极大地提升合成效率。相较于传统手段，CASP 显著减少了对海量实验数据的依赖程度。例如，在仅利用少量实验数据（如区区 5 个实验数据点）的情况下，便可完成可靠的过渡态分析，这使得反应路线设计所需的时间大幅缩短，极大地提高了研发效率。
与此同时，虚拟筛选技术犹如一把精准的导航仪，能够在广阔的分子空间中迅速穿梭，精准识别出最具潜力的反应路径。这一技术成功突破了传统合成中 “从一到多” 的困境，为高复杂度分子的合成难题提供了创新性的解决思路。
通过将 CASP 和虚拟筛选方法有机结合，研究人员得以更为精确地预测反应结果，深度优化合成路线，并能够将其应用范畴拓展至更大规模的合成目标，尤其是在天然产物和药物合成领域，展现出极为广阔的应用前景。
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