近日，厦门大学张宸崧和林圣彩院士课题组，一日两篇Nature，并以背靠背的形式在线发表。实在是强！
1.石胆酸结合TULP3激活乙酰化酶和AMPK延缓衰老
石胆酸（LCA）在哺乳动物的热量限制过程中积累，并通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）发挥作用，从而延缓衰老。然而，LCA如何具体激活AMPK及其引发这些生物学效应的分子机制仍不完全明了。
在这项研究中，研究者发现LCA通过增强去乙酰化酶（HDACs）的活性，进而促进去乙酰化并抑制液泡H+-ATP酶（v-ATPase）的功能。此过程通过溶酶体葡萄糖感知途径激活AMPK，从而启动一系列生物学效应。
通过蛋白质组学分析，研究者鉴定出与去乙酰化酶1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白质，并发现TUB样蛋白3（TULP3）作为LCA的受体，且其为一种去乙酰化酶相互作用蛋白。
具体来说，LCA与TULP3结合后，通过变构机制激活去乙酰化酶，进而去乙酰化液泡H+-ATP酶V1E1亚单位的K52、K99和K191位点。肌肉特异性表达的V1E1突变体（3KR），模拟了去乙酰化状态，能够显著激活AMPK，并在衰老小鼠中恢复肌肉活力。
在线虫和果蝇中，LCA通过依赖于TULP3同源物tub-1和ktub分别激活AMPK，从而延长寿命和健康寿命。该研究揭示了LCA通过激活TULP3–去乙酰化酶–v-ATP酶–AMPK通路，成功模拟了热量限制的生理益处。
图1 LCA引起v-ATP酶去乙酰化激活AMPK
图2 乙酰化酶是v-ATP酶去乙酰化所必需的
图3 TULP3是LCA激活乙酰化酶的结合蛋白
图4 LCA-TULP3-sirtuin-v-ATPase轴具有恢复活力的作用
综上所述，研究者确认了TULP3是LCA的受体。LCA与TULP3结合后，TULP3激活去乙酰化酶，进而通过去乙酰化并抑制v-ATPase来传递LCA的信号，激活溶酶体AMPK通路，进一步提高NAD+水平。总的来说，这一级联反应促使了后生动物的抗衰老效应。
2.石胆酸表现出热量限制的抗衰老作用
热量限制（CR）是一种已知能够促进健康并延长寿命的饮食干预方式。热量限制会引发体内代谢物的变化，并影响其循环水平，但目前尚不明确哪些特定的代谢物变化在热量限制的生理效益中发挥关键作用。
在这项研究中，研究者使用代谢组学分析了在热量限制过程中表现出丰度变化的代谢物，并进行了后续功能验证。
研究者发现，石胆酸（LCA）是其中一种关键代谢物，能够单独在小鼠中再现热量限制的生理效应。这些效应包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、促进肌肉再生，并恢复抓握力量和运动能力。
LCA还能够激活AMPK，并在秀丽隐杆线虫（C. elegans）和果蝇（D. melanogaster）中诱导延长寿命和健康寿命的效应。鉴于C. elegans和D. melanogaster无法自行合成LCA，这些结果表明，当这些动物被施用LCA后，它们能够有效地传递LCA的信号并产生相应的生物学效应。
通过敲除AMPK，研究者发现LCA引起的表型在这三种动物模型中均被完全消除。综合这些结果，研究者确认仅通过施用热量限制调节上调的代谢物LCA，就能够以依赖AMPK的方式为多细胞生物提供抗衰老效益。
图1 CR处理小鼠血清可激活细胞和小鼠体内的AMPK
图2 CR后LCA增加，负责AMPK的激活
图3 LCA发挥恢复活力的作用依赖于AMPK
图4 LCA延长了寿命和健康寿命
值得注意的是，研究者选择了pAMPKα(T172)和pACC水平的升高作为筛选热量限制（CR）血清中AMPK激活剂的标准。然而，可能还有其他尚未确定的代谢物，它们能够在不改变这两个指标的情况下激活AMPK。
例如，化合物A-769662能够激活AMPK，但不增加pAMPKα(T172)水平，而烟叶苷则通过激活AMPK而不显著影响pACC水平。总之，研究者确认LCA是热量限制（CR）诱导的代谢物，能够以AMPK依赖的方式重现CR的生物学效应。
此外，Nature期刊专门针对这两篇文章做了相应的评述，两篇评述的题目分别是“A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing”和“Why eating less slows ageing: this molecule is key”。
Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature(2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2
Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y.et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08348-2
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04062-1
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08329-5
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04220-5
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