原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）和溃疡性结肠炎（UC）是消化系统的免疫性疾病。有些患者出现重叠综合征，即同时或依次出现上述两种或两种以上的临床、生化、免疫学和组织学特征。PSC-AIH重叠综合征中UC的发生率高达50%。相比之下，PSC-AIH重叠综合征在UC患者中很少见。然而，由于其患病率较低且研究较少，PSC在早期常被误诊为原发性胆汁性胆管炎（PBC）。在此，我们报告了一例38岁男性患者，于2014年因排便习惯不规则而就诊于临床医生。结肠镜检查提示UC。2016年，患者发现肝功能异常，病理诊断为PBC。他接受熊去氧胆酸（UDCA）治疗，但这对他的肝功能没有疗效。2018年的肝脏活检显示PBC-AIH重叠综合征。病人因个人原因拒绝激素治疗。经UDCA单药治疗，肝功能仍不正常。患者在多次肝功能检查和肠道症状异常后复查。通过系统的实验室检查、影像学诊断、结肠镜检查、肝活检以及2021年的各项病理检查，诊断该患者为PSC-AIH-UC重叠综合征。他接受了多种药物治疗，包括UDCA、甲基强的松龙、霉酚酸酯和美沙拉嗪。治疗后肝功能明显改善，正在随访中。我们的病例报告强调需要提高对罕见和难以诊断的临床疾病的认识。
免疫功能障碍会导致许多不同的自身免疫性疾病。主要有两种类型的胃肠道病变，包括炎症性肠病（IBD）和自身免疫性肝病（ALD）。IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），而ALD包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。这些条件可以单独发生，也可以同时发生。两种或两种以上疾病同时或先后出现，形成重叠综合征，如PBC-AIH、PSC-AIH、PSC-UC。PSC-AIH重叠综合征主要影响儿童、青少年和年轻男性。胆管影像学特征与PSC相似，临床、生化和组织学特征与AIH一致。PSC-AIH重叠综合征患者IBD的发生率高达40-50%；然而，PSC-AIH重叠综合征在IBD患者中很少见。本文中，我们描述了一位38岁男性UC患者，由于肝功能异常，2年后被诊断为PBC。但经UDCA治疗后肝功能仍不正常。5年后，通过系统详细的检查，确诊为PSC-AIH-UC重叠综合征。诊断途径有助于发展更准确的临床诊断。
2014年，一名38岁男性患者因排便习惯不规则，大便频率增加，持续1个月，接受结肠镜检查。结肠镜检查显示回肠远端光滑，结肠黏膜充血，有血肿。从肛门至回盲区可见点状溃疡、糜烂及多发出血点，提示结肠镜下可见UC。然而，患者在1个月后自愿停止美沙拉嗪治疗。
2016年，患者体检时发现肝功能指标明显升高。他在当地医院接受了肝脏活检，经他自己描述，病理诊断为“PBC”。给予熊去氧胆酸（UDCA）15 mg/kg/d口服治疗。间断性随访显示肝功能仍不正常。
2018年，患者感到疲劳，食欲不振。一次医疗访问显示他的肝功能结果仍然异常。抗核抗体（ANA）测试呈阳性。影像学显示慢性肝损害及肝内胆管轻微扩张。随后在当地医院进行了二次肝活检，发现部分门静脉区扩大，有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润的证据。轻度界面炎症，局灶性胆管上皮变形，局灶性胆道周围纤维化，肝细胞局灶性坏死。根据这些结果，患者被诊断为局灶性非典型PBC-AIH重叠综合征。在患者因个人原因拒绝皮质类固醇治疗后，继续UDCA单药治疗。在随后的随访中，他的肝功能仍不正常。
患者于2021年因反复出现肝功能异常入住我院。详细询问病史后，患者报告疲劳，排便频率增加（3-4次/天），大便不定型（无粘液、脓、血）。他没有发烧、黄疸、皮肤发痒、关节痛、皮疹、腹痛或其他症状。他否认酗酒、病毒性肝炎感染或家族史。查体未见明显异常，未见皮肤、巩膜发黄，未见肝掌、蜘蛛痣。对于肝功能异常，我们重新检查了相关检查。肝功能指标显著升高，白蛋白轻度降低，为31.6 g/L。肝炎标志物未见异常。我们排除了药物和肝炎的原因，同时考虑了免疫因素的影响。因此，我们考虑它是否与ALD、IgG4相关疾病或其他疾病有关。然后我们进行了免疫球蛋白和相关抗体的血清学检查。ANA（核均质型1:320+，胞质颗粒型1:160+）、pANCA、PR3-ANCA抗体（化学发光法：264.3CU）阳性，AMA-M2、M2-3E、sp100、gp210、ASMA、LKM、LC-1、SLA/LP、Ro-52、Scl-70抗体阴性。IgG、IgG4、IgM水平均高于正常上限，血清γ蛋白电泳阳性率为36.3%。并完成相关影像学检查。肝脏超声检查显示肝硬化和门静脉系统扩张。肝脏增强CT扫描和MRCP结果如图1所示。我们进行了第三次肝脏活检。肝活检组织中可见中小型门静脉区14个，小叶结构紊乱。原发性病变表现为门静脉区明显扩张，以单个核细胞为主的中度至重度炎症细胞浸润，中度界面炎症，小胆管增生和缺失并存。部分小胆管周围可见洋葱皮样纤维化，门静脉周围可见不同程度的小胆管反应，胆管边缘区可见。单个浆细胞IgG4阳性（IgG4/IgG比值约为5%）。小叶可见小叶中心-门静脉桥接坏死带和局灶性坏死，窦内可见轻度炎症细胞浸润。病理形态提示PSC-AIH重叠综合征。
就大便异常而言，粪便培养未发现细菌或真菌感染的证据。结肠镜检查显示结肠炎症改变（主要在右结肠）。结肠病理表现为黏膜慢性炎症（浆细胞增多和淋巴细胞增多）、糜烂、腺体萎缩、隐窝变形和隐窝炎。
由于IgG4水平升高，患者行浅表腺体及淋巴结超声检查，双侧颌下腺、腮腺、泪腺回声较粗，双侧颈椎、双锁骨上、双腋窝、双腹股沟淋巴结回声2级。颌下腺病理示散在分布浆细胞，未见IgG4淋巴细胞浸润。因此，我们排除了IgG4相关疾病的诊断。
患者最终诊断为PSC-AIH-UC重叠综合征，处方UDCA 0.5 g/d，甲基强的松龙40 mg/d，霉酚酸酯0.25 g/d，美沙拉嗪1.0 g/d。这些药物被用来调节病人的肠道菌群，保护他的胃，并提供预防激素相关副作用所需的钙。
患者当月晚些时候出院后，他接受了定期随访。他的症状和肝功能检查结果明显改善。截至2022年3月19日最后一次随访，患者AST、ALT、IgG4、IgG水平均恢复正常，ALP、GGT水平明显下降。根据患者各项指标调整用药剂量。他现在每天口服1.25 g UDCA一次，12 mg甲基强的松龙一次，1.0 g霉酚酸酯一次，并仍在接受随访。
本研究描述了一名男性患者，最终诊断为PSC-AIH-UC重叠综合征超过七年。值得讨论的是，前两次肝活检结果提示PBC，因为同时有PBC和UC的患者并不常见，特别是患者是男性，AMA、SP100和GP210检测均为阴性。自1985年首次报道PBC和UC病例以来，仅报道了20-30例散发病例。因此，PBC-AIH重叠综合征的发生率低于单独的PBC，且未见PBC-AIH-UC重叠综合征的报道。
因此，对患者进行了肝脏活检。ALP、GGT均升高，PR3-ANCA阳性，MRCP示肝内胆管部分扩张。病理示胆管周围洋葱皮样纤维化，胆管缺失，增生，符合PSC特征。转氨酶和IgG水平升高，界面中度炎症，大部分门静脉区桥性坏死，浆细胞异常浸润，符合AIH特征。这次活检的炎症和纤维化水平高于2018年的活检。在做出最终诊断后，重新评估患者先前的病理片。我们认为他之前应该被诊断为PSC而不是PBC，这可能是由于当时对PSC的了解不足而发生的。
PSC是胆汁淤积症最常见的并发症，与UC密切相关。PSC患者中IBD的发病率可高达70%-86%，其中75%以上合并UC。相比之下，IBD患者中PSC很少见。最新荟萃分析报道，IBD患者中PSC的总患病率为2.16%，南美洲最高，东南亚最低。UC、CD和未分类IBD患者的总患病率分别为2.47%、0.96%和5.01%。PSC-IBD重叠综合征是一个独立的疾病群体。当两种疾病共存时，UC表现出特征性的疾病表型。与UC患者相比，PSC-UC患者存在全结肠炎，右侧结肠炎症加重，直肠实质和逆行性回肠炎，结直肠肿瘤发生率更高。这些患者右结肠组织活动增加，直肠组织活动减少。炎性疾病活动的延长或次级胆汁酸的积累可能解释了PSC-UC患者中右侧肿瘤形成的优势。目前尚无有效的药物治疗PSC，因此患者主要接受UDCA治疗。UDCA（17-23mg/kg/d）可改善肝功能，包括肝纤维化和胆道影像学。然而，没有强有力的证据表明环孢素可以改善生存和预后。早期临床试验发现环孢素可以减轻PSC-UC患者的结肠病变。也有报道称，口服万古霉素可以诱导这类患者的肠道微生物转化，但这些药物还需要在长期试验中进一步研究。
最近的一项研究发现，在3684名UC患者中，AIH的患病率为0.24%。IBD患者的AIH患病率更高，男性和女性的比值比分别为7.8和17.9。这些患者更容易治疗失败并发展为肝硬化。UC和AIH之间关系的一种被提出的机制是结肠通透性的破坏和肝脏免疫反应的激活。UC患者肠黏膜保护屏障有缺陷，渗透性增加以及肠道暴露于各种毒素。肝脏通过门静脉从肠道吸收大量毒素，激活免疫系统，造成肝细胞损伤。
1.4%-17%的PSC患者存在AIH。大多数PSC-AIH重叠综合征患者采用UDCA +类固醇+硫唑嘌呤或免疫抑制剂治疗，可在短期内改善病情。荟萃分析发现，109例PSC-AIH重叠综合征患者中48例（44.44%）患有IBD，其中68.08%诊断为UC。这些病人大多是儿童。肝胆疾病与IBD密切相关，肝胆功能障碍也是UC常见的肠外表现。PSC、AIH和UC是具有多种遗传和环境危险因素的免疫相关疾病。虽然常见的易感基因尚未确定，但微生物参与似乎与这些疾病有关。“肠-肝轴”的概念已被广泛接受。肠道菌群通过合成胆汁酸水解酶和类固醇脱氢酶参与胆汁酸的正常代谢。胆汁酸代谢异常可通过破坏细胞膜完整性、破坏DNA、诱导蛋白质变性失活等方式抑制肠道细菌生长，降低肠道功能。细菌和潜在的有毒产物通过肠-肝轴进入肝脏，刺激促炎细胞因子的分泌，导致免疫紊乱，并通过刺激肝星状细胞引发纤维化。
表2描述了研究类文章中报道的PSC-AIH-UC重叠综合征病例。当前研究报告的案例突出了四点值得考虑。首先，多种免疫疾病可以共存，这可能反映了一种共同的致病途径。然而，这也增加了疾病诊断的复杂性。我们的病例涉及PBC和PSC的区分。虽然两者都是胆汁淤积疾病，但PBC主要累及小胆管，PSC主要累及大胆管。PBC患者中存在AMAs，而PSC患者中存在ANA、pANCA、SMA、PR3-ANCA等自身抗体。MRCP可显示有限或弥漫性胆管狭窄，对PSC的诊断具有重要意义。然而，胆管造影缺乏诊断PBC的特异性特征。这种疾病最重要的指征是肝脏的病理改变。PBC提示非化脓性胆管炎，而PSC早期无特异性，仅胆道损伤，晚期有纤维化迹象。第二，重叠免疫疾病患者的临床表现可能较轻。这类疾病在易感人群中的临床特征并不一致。因此，在诊断一种免疫疾病时，有必要关注其他免疫疾病的证据。第三，临床多学科的运用对这些疾病的诊断非常重要。肝脏组织学在肝脏特异性免疫疾病中起重要作用。第四，本病例伴有IgG4升高，这是IgG4相关的硬化性胆管炎（IgG4-SC）的特征。然而，9%-27%的PSC患者血清IgG4抗体升高。此外，PSC和IgG4-SC的影像学表现相似，这给鉴定带来了挑战。我们结合肝脏和颌下腺的影像学和病理学以及结肠镜检查来排除该患者IgG4-SC的诊断。因此，应特别注意IgG4-SC和PSC患者IgG4升高的识别。
