【基础医学064】免疫学：自身免疫病的诱发因素和机制

自身抗原的改变：环境因素，如感染、化学物质或药物，物理因素(如寒冷、潮湿、日晒)以及局部组织损伤可导致自身抗原释放或性质改变，从而诱发自身免疫应答。

免疫豁免部位，如脑、睾丸、眼球、心肌和子宫等，由于其中的某些自身抗原成分(如神经髓鞘磷脂碱性蛋白、精子、眼晶状体等)和免疫系统相对隔离，因此在免疫系统发育过程中，针对这些隔离自身抗原的淋巴细胞克隆未被清除，而存在于外周免疫器官中。存在于免疫隔离部位的自身抗原成分称为隐蔽抗原或隔离抗原。在手术、外伤或感染等情况下，隔离抗原可释放入血液和淋巴液，与免疫系统接触，使自身反应性淋巴细胞活化，导致自身免疫病。例如，由于眼的外伤，使眼晶状体蛋白进入血液和淋巴液，刺激免疫系统产生特异性CTL，对健侧眼组织发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。

生物、物理、化学以及药物等因素可使自身抗原发生改变，从而产生针对改变自身抗原的自身抗体和T细胞，引起自身免疫病。如肺炎支原体感染可改变人红细胞的抗原性，使其刺激机体产生抗红细胞抗体，引起溶血性贫血。一些小分子药物，如青霉素、头孢菌素等，可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，刺激机体产生抗体，引起药物相关的溶血性贫血。抗原性发生变化的自身IgG，可刺激机体产生针对此IgG的IgM类自身抗体，称为类风湿因子(RF)。RF和变性的自身IgG形成的免疫复合物可引发包括类风湿关节炎等多种自身免疫病。在系统性红斑狼疮(SLE)发病过程中，如果皮肤暴露于紫外线，可使其胸腺嘧啶二聚体增加，使自身DNA成为自身免疫应答的靶抗原；紫外线还可促进角质细胞产生IL-1、TNF-α等细胞因子，诱发自身免疫应答。

有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟。分子模拟可引发多种自身免疫病。如EB病毒等编码的蛋白与髓鞘磷脂碱性蛋白( MBP)有较高的同源性，病毒感染可引发多发性硬化症(MS)；A型溶血性链球菌细胞壁M蛋白抗原与人肾小球基底膜、心肌间质和心瓣膜有相似表位，该菌感染刺激产生的特导性抗体，可与肾脏和心脏部位的相似表位发生交叉反应，引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病；柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击胰岛细胞，引发糖尿病。

一个抗原可能有多种表位，包括优势表位和隐蔽表位。优势表位也称原发表位，是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位也称继发表位，其隐藏于抗原内部或密度较低，是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。表位扩展指免疫系统先针对抗原的优势表位发生免疫应答，如果未能及时清除抗原，可相继对隐蔽表位发生免疫应答。表位扩展是自身免疫病发生发展的机制之一。在淋巴细胞发育过程中，针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为逃逸到外周的自身反应性淋巴细胞克隆。在自身免疫病的进程中，随着免疫系统对自身组织的不断损伤，表位扩展使隐蔽的自身抗原不断受到新的免疫攻击，导致疾病迁延不愈不断加重。在SLE中可观察到表位扩展现象：患者体内可先发生对组蛋白 H1的免疫应答，继而出现对DNA的免疫应答。在类风湿关节炎、MS和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者也能观察到表位扩展现象。

免疫系统的异常：多种环境因素和遗传因素可使免疫耐受机制发生紊乱，导致免疫系统功能异常，从而发生自身免疫病。

自身反应性T细胞和B细胞分别在胸腺和骨髓中经历阴性选择而被克隆清除。少数逃避了克隆清除的自身反应性T细胞和B细胞，在外周免疫器官受自身抗原刺激被活化的过程中，通过活化诱导的细胞死亡(AICD)机制继续被克隆清除。若胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择发生障碍，引起自身反应性T、B细胞的克隆清除异常，则可能产生对自身抗原的免疫应答，导致自身免疫病。如小鼠和人的Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性Fas及FasL，阴性选择功能下降，易发生SLE。自身免疫调节因子(AIRE)基因突变或缺失，可导致胸腺基质细胞的组织限制性抗原(TRA)表达降低或缺失，相应自身反应性T细胞克隆清除发生障碍，引起自身免疫性多腺体综合征I(APS-I,即APECED)。

免疫忽视是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。在胚胎发育的过程中，由于免疫忽视，针对低水平表达或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆没有被清除，进入外周免疫系统，成为保持对自身抗原反应性的淋巴细胞克隆。多种因素可打破这些淋巴细胞克隆对自身抗原的免疫忽视。如在微生物感染的情况下，DC可被激活并表达高水平的共刺激分子，该DC若提呈被免疫忽视的自身抗原就可能激活自身反应性T细胞克隆，引起自身免疫病。多克隆刺激剂如细菌超抗原可激活处于免疫忽视状态的T细胞，使其向B细胞发出辅助信号刺激产生自身抗体，进而引发自身免疫病。对自身抗原的免疫忽视也可通过TLR的激活被打破。在正常情况下，人体内出现的凋亡细胞碎片会被很快清除。若清除障碍，凋亡细胞碎片中的DNA片段被B细胞识别并内化。内化的DNA片段结合细胞内的TLR9，启动TLR9介导的激活信号，刺激B细胞产生抗DNA抗体，进而引发自身免疫病。

一些病原微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴细胞。如果自身反应性B细胞被多克隆活化，即可产生自身抗体，引发自身免疫病。某些革兰氏阴性细菌和多种病毒如巨细胞病毒、EB病毒、HIV等均是B细胞的多克隆刺激剂。EB病毒可刺激免疫系统产生抗T细胞抗体、抗B细胞抗体、抗核抗体和类风湿因子等自身抗体；AIDS患者体内可出现高水平的抗红细胞抗体和抗血小板抗体。

免疫应答都以大部分效应淋巴细胞的死亡(AICD)、少数效应淋巴细胞分化为记忆淋巴细胞为结局。AICD相关基因缺陷时，细胞凋亡不足或缺陷，使效应淋巴细胞不能被有效清除而长期存在，易患自身免疫病。如Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征，其临床表现和SLE相似。

Treg的免疫抑制功能异常是自身免疫病发生的原因之一。Treg功能缺陷小鼠易发生自身免疫病(包括1型糖尿病、甲状腺炎和胃炎等)，将正常小鼠的Treg 过继给缺陷小鼠可抑制其自身免疫病的发生。Foxp3基因敲除小鼠的Treg不能发挥免疫抑制作用，易发生自身免疫病。

除了APC外，正常细胞几乎不表达MHCⅡ类分子。若某些因素使非APC表达较高水平的MHCⅡ类分子，这种细胞就可能利用MHCⅡ类分子将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，使之活化导致自身免疫病。健康人的胰岛B细胞不表达MHCⅡ类分子，而IDDM患者的胰岛B细胞表达高水平的MHCⅡ类分子。IFN-γ转基因小鼠的胰岛B细胞由于分泌IFN-γ，刺激胰岛B细胞表达较高水平的MHCⅡ类分子，易自发糖尿病。

遗传因素：遗传因素与自身免疫病的易感性密切相关。如同卵双生子中的一人若发生了IDDM，另一人发生同样疾病的机会为35%~50%，而异卵双生子间发生同样疾病的机会仅为5%~6%。大多数自身免疫病被多个易感基因所影响，其中对自身免疫病发生影响最大的是HLA基因。但有些基因，如AIRE基因，其单一突变就可以导致自身免疫病的发生。在环境因素的影响下，自身免疫病发生相关基因通过影响机体对自身免疫耐受的维持以及自身免疫应答的水平，促进自身免疫病的发生和发展。

HLA-DR3与重症肌无力、SLE、IDDM、突眼性甲状腺肿相关联；HLA-DR4与类风湿关节炎、寻常性天疱疮、IDDM关联；HLA-B27与强直性脊柱炎关联；HLA-DR2与肺出血肾炎综合征、MS关联；HLA-DR5与桥本氏甲状腺炎关联等。HLA与人类自身免疫病易感性可能的机制如下:

(1)影响胸腺选择机制：MHCⅡ类分子在胸腺的阴性选择过程中，通过提呈自身肽诱导自身反应性T细胞凋亡。某些特定HLA分子的抗原结合槽不能有效结合自身抗原肽，导致相应自身反应性T细胞不能被有效清除。这些自身反应性T细胞的异常活化，将引起自身免疫病。如HLA-DR3、HLA-DR4分子的抗原结合槽与胰岛相关性自身肽亲和力较低，致使对胰岛细胞特异性T细胞的阴性选择不充分，这种个体发生IDDM的危险性是不携带HLA-DR3、HLA-DR4基因个体的25倍。

(2)影响抗原提呈作用：HLA分子在免疫应答过程中，通过抗原提呈作用活化效应T细胞。某些特定HLA分子能与类似自身抗原的病原体抗原肽更为有效结合，能以分子模拟的方式引发自身免疫病。HLA-B27结合及提呈类似自身抗原的病毒抗原肽的能力较强，在病毒感染后更容易使自身反应性CTL活化，造成脊柱细胞的损伤，引发强直性脊柱炎。

非HLA基因可通过影响自身免疫耐受，如胸腺T细胞的阴性选择，以及免疫应答过程中抗原识别和提呈、淋巴细胞分化、活化和效应，参与自身免疫病的发生和发展。

(1)自身抗原基因：胸腺髓质上皮细胞(mTEC)和DC表达的自身组织抗原，是一类组织特异性抗原(TSA)，也是胸腺阴性选择的重要分子。此类抗原基因的异常，将导致胸腺的阴性选择障碍，使自身反应性T细胞逃逸到外周，引发自身免疫病。如胰岛素基因缺失与IDDM密切相关。由于TSA的表达受AIRE基因的调控，因此AIRE基因突变或缺失，可导致胸腺基质细胞的TSA表达降低或缺失，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周，引起APS-I。

(2)固有免疫相关基因：固有免疫细胞异常，将不能有效防御病原体，从而导致慢性炎症，进而诱发自身免疫病。如NOD2是表达在多种细胞(包括肠上皮细胞)识别细菌肽多糖的受体，其基因异常使肠道病原体清除障碍，使病原体能够穿过肠上皮，启动肠壁组织的慢性炎症，最终导致Crohn病。

(3)信号和转录因子基因：免疫细胞信号转导途径的异常可引发自身免疫病。如一种酪氨酸磷酸酶PTPN22，其基因突变影响多种免疫细胞发生多重信号途径改变，从而导致类风湿关节炎、IDDM、自身免疫甲状腺炎等自身免疫病。

(4)细胞因子及受体基因：T细胞亚群分化受细胞因子的调节，如IL-23通过调节Th17的分化参与炎症反应。如IL-23R基因异常，则增加炎症性结肠病和银屑病发病的可能性。

(5)淋巴细胞调控基因：免疫应答的调节受共刺激分子的影响。如CTLA-4基因异常易导致类风湿性关节炎、IDDM。

(6)补体基因：补体成分C1q和(或)C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内免疫复合物的含量增加，易发生SLE。

其他因素

1.性别因素：一些自身免疫病的易感性和性激素相关。女性发生多发性硬化MS和SLE的可能性比男性大10~20倍，患强直性脊柱炎的男性约为女性的3倍。SLE患者的雌激素水平普遍升高，给 SLE小鼠应用雌激素可加重其病情。妊娠期类风湿关节炎患者的病情通常减轻；分娩后妇女有时会出现自身免疫病加重的情况。患自身免疫性甲状腺疾病的女性在产后易出现甲状腺功能低下。

2.年龄因素：自身免疫病多发生于老年人，儿童发病非常少见。60~70岁以上老年人中有50%以上可检出自身抗体。其原因可能是：老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，从而易发生自身免疫病。