总结：本文中心思想——肠道菌群冲破肠上皮屏障来到肝脏，进而激活Th17细胞的分化，最终造成肝胆免疫炎症损伤。至于，Th17细胞激活后是如何损伤肝胆系统的，且看其他文献分析吧~！
文献信息概要
期刊来源
https://www.nature.com/nmicrobiol/
✦Th17 priming is induced in the livers of gnotobiotic mice inoculated with faecal samples from patients with PSC/UC.
✦PSCUC mice are more susceptible to 3,5-dicarbethoxy-1,4-dihydrocollidine-induced hepatobiliary damage.
✦Gnotobiotic mice with PSC/UC microbiota identified specific bacterial species associated with PSC/UC.
✦The 3-mix bacteria cooperatively promote the hepatobiliary disease progression through the Th17 response.
✦K. pneumoniae derived from the MLNs of PSCUC mice induces pore formation in human intestinal epithelial cells in vitro.
✦Epithelial pore-forming capacity in a K.pneumoniae strain was responsible for bacterial translocation and subsequent Th17 priming in the liver.
✦Treatment with metronidazole or vancomycin ameliorated Th17 responses in the liver.
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性炎症性肝病，其常见的溃疡性结肠炎并发症强调了上皮屏障功能障碍的致病作用。肠屏障功能障碍与PSC的发病机制有关，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们在PSC患者的微生物菌群中发现了肺炎克雷伯菌，并证明了肺炎克雷伯菌破坏上皮屏障，启动细菌易位和肝脏炎症反应。用PSC来源的微生物菌群接种的小鼠在肝脏中表现出Th17细胞反应，并增加了对肝胆损伤的易感性。这些小鼠肠系膜淋巴结细菌培养分离出肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和鸡肠球菌，这些细菌在PSC患者中普遍存在。细菌-类器官共培养系统显示了PSC来源的肺炎克雷伯菌的上皮损伤作用，该作用与细菌易位和Th17介导的肝胆损伤易感性有关。我们还发现抗生素治疗改善了PSC来源的微生物菌群诱导的Th17免疫反应。这些结果突出了病原体在肠屏障功能障碍和肝脏炎症中的作用，为PSC的治疗策略提供了见解。
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，以胆管狭窄和胆道树破坏为特征，可导致终末期肝硬化。尽管PSC的病理生理机制尚不清楚，但在胆管细胞中经常观察到门静脉菌群和内毒素水平升高，这表明肠道微生物菌群与PSC有关。虽然肠道微生物群通常被限制在肠腔内，但一旦上皮屏障被破坏，肠道微生物群的涌入可以引发Th17免疫反应，类似于PSC中的肝脏炎症。由于超过70%的PSC合并溃疡性结肠炎（UC），结肠炎症可能是导致屏障功能障碍的原因；然而，大多数UC患者没有PSC，这提示了另一层复杂性。最近，PSC相关UC（PSC/UC）形成了一种明显的疾病表型：PSC/UC通常表现为不连续的右侧结肠炎，而经典UC的特征是源自直肠的连续病变。有趣的是，PSC/UC的肠道微生物群与经典UC不同，与没有UC病变的PSC非常相似。因此，有人认为，生态失调导致了PSC/UC的独特疾病表型；然而，尚不清楚特定细菌种类的出现是否会诱导细菌易位并随后发展为肝胆炎症。在这项研究中，我们使用PSC/UC患者的粪便样本培养了无菌小鼠，并鉴定了导致病理性细菌易位和随后肝脏中Th17启动的特定细菌。此外，利用体内模型和二维类器官培养系统，我们揭示了多种细菌协同破坏肠上皮屏障并诱导肝脏Th17启动的致病机制。
最近的微生物组研究揭示了生态失调与PSC之间的关联；然而，肠道微生物群如何促进PSC发病机制的机制理解仍然难以捉摸。本研究采用无菌小鼠与传统细菌培养相结合的方法，成功地从无菌小鼠的肠系膜淋巴结(MLN)中分离出肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌和鸡肠球菌。研究发现，这3种混合细菌在PSC患者中普遍存在，并在非生物小鼠模型中导致细菌易位和随后的肝胆炎症。
据报道，细菌易位常与肝胆疾病相关，肠道屏障功能障碍被认为是其病理基础。在这项研究中，我们首次证明PSC来源的肺炎克雷伯菌具有导致细菌易位的上皮损伤能力。有趣的是，肠杆菌科的成员，包括肺炎克雷伯菌，经常在肝胆疾病患者的微生物群中被观察到，如肝硬化和PBC。此外，PBC中细菌的丰度与细菌侵袭上皮细胞有关。这些结果共同强调了以前未被重视的细菌易位与肠杆菌科在肝胆疾病中的联系。我们的单层类器官培养系统进一步揭示了PSC/ UC来源的肺炎克雷伯菌可以诱导上皮层形成上皮孔。据此，上皮成孔能力与体内肠道屏障功能障碍相关，为PSC中肠道微生物群与细菌易位之间的相互作用提供了见解。有趣的是，肺炎克雷伯菌的成孔能力是菌株特异性的，可以进行全基因组比较分析。基因分析没有发现保守的毒性毒素，但列出了几个具有孔隙形成能力的候选基因，包括VI型分泌系统。VI型分泌系统是一种接触依赖的蛋白质分泌系统，可将各种效应蛋白转移到靶宿主细胞，因此可能参与了本研究中证实的肺炎克雷伯菌诱导的上皮孔形成。需要进一步的研究来确定和确认肺炎克雷伯菌上皮成孔能力的遗传因素。
虽然我们成功地从PSCUC小鼠的MLN中分离出细菌，但没有细菌从肝脏中生长出来。这与PSC患者肝脏中经常观察到的易位细菌形成对比。有一种可能是，易位的细菌在到达肝脏后立即被免疫细胞清除；然而，这种情况似乎不太可能发生，因为我们使用FISH和PCR没有检测到任何细菌信号。一个更合理的解释是，“肠道血管屏障”阻止了入侵的细菌转移到肝脏。事实上，4 kDa的FITC-葡聚糖能够到达体循环，而不是70 kDa的，这支持了3种细菌混食小鼠完整的肠道血管屏障假说。我们很容易推测，溃疡性结肠炎破坏了第二道屏障，使得细菌易位升级，进而激活PSC中的肝脏Th17反应。
有趣的是，具有PSC/ UC来源微生物菌群的小鼠或3种混合细菌即使在没有细菌易位到肝脏的情况下也能建立肝脏Th17反应。相反，我们观察到小鼠血清中的内毒素水平升高，这表明被破坏的上皮屏障促进了微生物成分或代谢产物流入肝脏。由于热杀死的3种混合细菌能够促进Th17分化，因此将3种混合细菌代谢产物递送到肝脏可能足以诱导肝脏Th17反应。综上所述，我们的研究结果表明，肠道微生物菌群是导致第一道肠上皮屏障破坏的原因，而第二个触发因素，如结肠炎或肝胆损伤，进一步巩固了Th17介导的PSC疾病进展。
先前有报道称Th17细胞在PSC肝中浸润，但Th17分化的激活机制尚未确定。在这项研究中，我们使用一种非生物系统，证明了PSC/UC微生物群能够诱导肝脏中Th17的分化。3种混合细菌的定植共同促进了相当数量的Th17诱导形成，而肺炎克雷伯菌的单一定植则没有，这表明这些病原体共同诱导了肝脏炎症。有趣的是，我们证明了消除这些病原体可以有效减少肝脏中Th17细胞的数量。我们的结果已先前的报告一致，最近的一份研究表明，基于抗生素的根除鸡肠球菌可减轻肠外自身免疫性疾病的进展。此外，一项试点临床试验证实了甲硝唑和万古霉素对PSC的治疗效果。这些结果共同表明，肠道微生物群与肝胆炎症有关，需要更大规模的临床试验来建立基于抗生素的PSC治疗方法。
我们还发现，肠道菌群诱导的Th17反应对肝胆疾病的进展至关重要，并且在PSC疾病模型中具有治疗靶向性。我们注意到，基于抗体的IL-17A抑制不足以阻止DDC喂养的PSCUC模型的疾病进展，这让人想起IBD临床试验的失败。这种失败可能归因于Th17细胞残留产生的其他细胞因子，如IL-17F和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。为了避免这种复杂性，我们采用了靶向ROR-γt的治疗，这是Th17分化的重要主转录因子。有趣的是，RIA有效阻断了病原体诱导的肝脏Th17反应，改善了DDC诱导的PSCUC小鼠肝胆损伤。这些结果为药物抑制Th分化可能是治疗PSC的一种方法提供了证据。
总之，目前的研究确定了PSC/UC患者的疾病调节病原体。这些病原体的关键功能之一是通过肺炎克雷伯菌的菌株特异性上皮损伤作用破坏肠上皮屏障，这使得其他病原体的易位并引发MLN和肝脏中随后的TH17启动。我们的结果共同为肠道微生物群在PSC疾病发病机制中的意义提供了见解。
