联合免疫缺陷病(CID)
联合免疫缺陷病(CID)是同时累及机体细胞免疫和体液免疫的PIDD。T、B细胞分化发育中涉及多种分子，其中任一分子的基因突变都可引起免疫缺陷病。重症联合免疫缺陷病(SCID)由T细胞发育异常和(或)B细胞发育不成熟引起，包括T-B+SCID、T-B-SCID等20多种疾病。SCID多见于新生儿和婴幼儿，易发生肺炎、脑膜炎等严重感染。但某些SCID患者表现为慢性皮疹，是由于母亲T细胞进入胎儿而未被排斥(胎儿缺乏T/B细胞或其功能)导致移植物抗宿主反应，即母亲T细胞对胎儿组织发生免疫攻击。能引起SCID的主要突变基因有IL-2RG、JAK3、IL-7Rα、RAGI、RAG2、DCLREIC、Ligase4、DNA-PKcs、CD3δ、CD3ε、CD3εζ、ADA和CD45，各个基因突变引起的疾病表型不同。
T细胞缺陷、B细胞正常的重症联合免疫缺陷病(T-B+SCID)：T-B+SCID患者的血液中T细胞显著减少，NK细胞减少或正常，B细胞数量正常但血清Ig降低。X性联重症联合免疫缺陷病占T-B+SCID的40%，是细胞因子受体亚单位γc链缺陷所致，为X连锁遗传。临床表现为出生后不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和天折。γc链是IL-2、IL-4、IL-7 等细胞因子受体共有亚单位，介导多种细胞因子的信号转导从而调控T、NK细胞分化和成熟，其基因突变使T细胞和 NK 细胞发育停滞。因此尽管B细胞数量正常，但由于缺乏T细胞的辅助，体液免疫功能仍然缺陷。
T、B 细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病(T-B-SCID)：
T-B-SCID为常染色体隐性遗传，特征为循环淋巴细胞极度减少、各种Ig缺乏。腺苷脱氨酶(ADA)缺陷占SCID的10%~15%，ADA缺陷使细胞内dATP 或 dCTP积聚，抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长和发育，临床表现为免疫系统缺陷病的典型特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状。导致T-B-SCID的缺陷基因还包括重组活化基因(RAG1/RAG2)等。
已经定义明确的免疫缺陷病
这类疾病包括Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、DNA修复缺陷病等9种疾病。除WAS和角化不良素基因(DKCI)突变引起的Hoyeraal-Hreidarsson综合征为X连锁遗传外，其余均为常染色体遗传。可引起该类疾病的突变基因有WASP、ATM、NBSI、PMS2、RMRP、STAT3、SP110、DKC1、IKAROS等。
Wiskott-Aldrich综合征(WAS)：WAS即伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病，为X连锁遗传，发病机制是X染色体编码的WAS蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome prtein, WASP)基因缺陷。WASP 表达于造血细胞，能调节细胞骨架的重排，使T细胞和APC间形成免疫突触以活化T细胞。WASP基因缺陷使细胞骨架不能移动则免疫细胞间相互作用受阻，导致T细胞活化及功能障碍。WAS多见于男性婴儿，表现为反复细菌感染、血小板减少症和皮肤湿疹，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。同时存在血小板减少、反复感染、湿疹三联症者占27%。
免疫失调性免疫缺陷病
免疫失调性免疫缺陷病包括免疫缺陷伴色素减退、家族性嗜血淋巴组织细胞增多(FHL)综合征、X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)及自身免疫综合征四种疾病。除SH2D1A、XIAP基因突变引起的XLP和Foxp3基因突变引起的自身免疫综合征为X连锁遗传外，其余均为常染色体遗传。
免疫系统通过不同机制使经抗原活化的已经发生偏移的克隆库或TCR/BCR 受体库回复到稳定状态。即抗原被清除后，机体通过Fas/FasL途径、TNFα信号转导途径诱导AICD而控制活化淋巴细胞数量，发挥免疫自稳作用。因此上述途径中相关基因缺陷都会引起免疫失调性疾病。目前发现，编码Fas分子及其下游途径的TNFRSF6、TNFSF6、CASP10、CASP8、NRAS基因突变可引起XLP。
固有免疫缺陷病
固有免疫缺陷病包括无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷(EDA-ID)、IL-1受体相关激酶4(IRAK4)缺陷等多种疾病。
无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷：EDA-ID是一类因NF-κB活化关键调节因子(NEMO)基因突变导致的发育缺陷病综合征。患者多为男性，表现为少汗或无汗、对热的耐受性差、毛发稀疏、无牙或少牙、反复发生化脓性细菌感染。NF-κB在静息状态下以无活性形式存在，上游信号刺激诱导NF-κB抑制蛋白(IκB)发生磷酸化，促进NF-κB蛋白二聚体形成并进入胞核，激活并参与基因转录。NEMO是调节NF-κB功能的关键因子，当发生错义突变后，IκB不能发生磷酸化，NF-κB及其相关信号通路活化受阻，进而引起经典型EDA-ID。
自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病
自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病包括涉及和未涉及炎症小体的两种免疫缺陷疾病。其发病机制是参与NF-κB信号途径、细胞凋亡及IL-1β分泌过程中的信号分子基因如MEFV、MVK、CIAS1、NLRP12、TNFRSF1A、IL-10/IL-10R、PSTPIP1/C2BP1、NOD2、LPIN2、LPIN1等突变引起信号转导紊乱。
