免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受是指在胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受是指成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。两类耐受的成因和机制有所不同。
中枢耐受：造血前体细胞分别在胸腺和骨髓发育分化为T和B细胞。在输出到外周前，新近产生的、尚未完全成熟的淋巴细胞经历复杂的阴性选择过程，主要借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受。中枢免疫耐受机制对防止自身免疫至关重要。发育中T、B细胞自身缺陷或胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷均可能令阴性选择发生障碍，这样的个体出生后易患自身免疫病。
T细胞中枢耐受的建立
T细胞在胸腺发育过程中，编码TCR的V区基因片段发生随机重排，产生能够识别不同抗原的TCR，其中包含有能识别自身抗原的TCR。在T细胞发育后期，新产生的单阳性细胞迁入胸腺髓质区，如果其表达的TCR能与胸腺上皮细胞(TEC)或胸腺DC表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合，将导致细胞凋亡，致使相应的克隆被清除，此为克隆清除。此外，部分自身反应性T细胞与对应的自身抗原结合后可能发育成为具有免疫抑制特性的调节性T细胞(Treg)，称作自然发生的Treg(nTreg)。这种不同的命运可能与TCR信号强度有关，高强度信号易于诱导细胞凋亡，而稍低强度的信号更倾向于诱导nTreg产生。T细胞中枢耐受异常与自身免疫病发生息息相关。
自身抗原有两类：一类是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原，另一类为只在一些特定组织表达的组织特异抗原(TSA)。发育中淋巴细胞如何接触到后一类抗原一直是一个令人费解的问题。有关自身免疫调节因子(AIRE)的研究部分解开了这个谜团。自身免疫性多内分泌病-白色念珠菌病-外胚层营养不良症(APECED)是由AIRE基因突变导致的一种罕见的常染色体隐性遗传病。作为一种转录调控分子，AIRE驱使很多原本仅在外周组织表达的自身抗原，如胰岛素、甲状腺球蛋白、腮腺蛋白等在胸腺髓质区上皮细胞(mTEC)异位表达。这些异位表达的自身抗原可直接由mTEC提呈给胸腺T细胞，或者在mTEC凋亡后由胸腺DC摄取并交叉提呈给胸腺T细胞，进而诱导自身反应性T细胞的凋亡和克隆清除。AIRE基因缺陷导致mTEC不能表达外周组织特异性抗原，针对这些自身抗原的T细胞得以逃脱阴性选择进入外周T细胞库，并引起自身免疫病。
B细胞中枢耐受的建立
阴性选择同样存在于B细胞发育过程中。在未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达功能性的BCR复合物。当它们遭遇自身抗原时，若所表达的BCR能与自身抗原呈高亲和力结合，则可能导致细胞凋亡和克隆清除。但另有部分自身反应性B细胞，在受到自身抗原刺激后还可能重新启动免疫球蛋白基因重排，重排另外一个轻链基因，产生具有新BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原产生应答，该过程被称为受体编辑。
外周耐受：淋巴细胞发育过程中的阴性选择并非是完美无缺的。实际上，仍有相当数量的自身反应性T、B细胞克隆不能被有效清除，并输出至外周。一个可能的原因是，有些自身抗原(如神经髓鞘蛋白)在骨髓或胸腺中没有表达，故不能诱导未成熟淋巴细胞的清除。针对这些逸出外周的自身反应性淋巴细胞，机体有多种机制抑制其反应性，从而维持自身免疫耐受。
克隆清除
克隆清除还可能在外周发生。自身反应性淋巴细胞在外周遭遇自身抗原后，高水平、持续的抗原刺激导致T细胞被反复活化，后者随后上调Fas及其配体 FasL的表达，而Fas结合自身或临近细胞表达的FasL后将激活受体介导的细胞凋亡通路，该现象称为活化诱导的细胞凋亡。同样的，如果高水平的自身抗原导致B细胞受体广泛交联，同时却缺失T细胞提供的辅助信号，B细胞也将被诱导发生凋亡。
免疫忽视
如果自身抗原表达水平很低，或与TCR或BCR亲和性较低，它将不能有效活化对应的T或B细胞，称为免疫忽视。需要指出的是，如果自身抗原水平或者是共刺激信号强度发生显著改变，这类潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。
克隆失能或失活
在外周，自身反应性T、B细胞常以克隆失能或失活状态存在。T细胞克隆失能可能有多种原因，最常见的是由不成熟DC提呈自身抗原引起的。在此条件下，虽有TCR识别MHC-多肽复合物产生的第一信号，但不成熟DC低表达共刺激分子，且不能产生IL-12，不能为T细胞活化提供第二信号。因此，T细胞不能充分活化，反而会被诱导进入一种克隆失能状态，以至于后来即使在有第二信号存在条件下对抗原刺激也没有反应性。失能细胞易发生凋亡，而被克隆清除。但有些细胞能长期存活，在有外源IL-12时，可进行克隆扩增，进行免疫应答，导致自身免疫病。B细胞针对胸腺依赖抗原的应答需要T细胞辅助。如果自身抗原特异性T细胞处于失能状态，对应的B细胞即使受到适宜的抗原刺激也不能被有效活化，从而呈现免疫无反应状态。失能B细胞寿命较短，因高表达Fas而易于凋亡。此外，B细胞长期暴露于可溶性抗原时，也会成为失能B细胞，原因在于，可溶性抗原常以单体形式存在，虽能与B细胞表面BCR结合，但不能使BCR交联，因而导致B细胞失能。
免疫调节细胞的作用
有多种免疫调节细胞在外周耐受形成的过程中发挥作用。其中的一类是调节性T细胞(Treg)，包括胸腺细胞发育中自然产生的nTreg和在外周诱导产生的iTreg。前者一般通过细胞-细胞间的直接接触发挥免疫抑制作用；后者则主要通过分泌IL-10及TGF-β等细胞因子发挥免疫抑制功能。除调节性T细胞外，近年来还发现多种其他类型的免疫调节细胞，如调节性B细胞( Breg)、调节性DC、髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell, MDSC)等，它们也可能在外周免疫耐受维持中起到一定作用。
免疫豁免部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
机体某些部位非常特殊，如脑及眼前房。将同种异体组织移植到这些部位，通常不会诱导排斥反应，移植物能长久存活。因此，这些部位被称为免疫豁免部位。产生免疫豁免效应的原因主要有以下几个方面：①生理屏障(如血脑屏障)令隔离部位的细胞不能进入淋巴循环及血液循环，而免疫效应细胞亦不能进入这些隔离部位；②局部微环境易于诱导免疫偏离，促进Th2型反应，而抑制Th1型反应；③通过表达Fas配体，诱导Fas+淋巴细胞凋亡；④产生TGF-β为主的抑制性细胞因子，或通过表达PD-1配体抑制T细胞应答。由于针对免疫豁免部位自身抗原的淋巴细胞依然存在，一旦这类抗原因外伤、感染等原因释放出来，仍能诱导特异性免疫应答，使之成为自身攻击的靶点。交感性眼炎是一个最典型的例子。胎盘是一种更为特殊的免疫豁免部位，其中的血胎屏障将胎儿与母亲隔开，使遗传有父亲MHC分子的胎儿不被母体的免疫系统所排斥。除物理隔离外，还有其他多种因素参与母胎耐受的建立和维持，如绒毛膜滋养层细胞高表达HLA-G分子，与NK或杀伤性T细胞表面抑制性受体结合，抑制杀伤性免疫细胞的杀伤能力，从而抑制T细胞反应等。
