胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
Owen于1945 年首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。他观察到部分异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体(chimeras)，互不排斥。更有意思的是，将其中一头小牛的皮肤移植给另一头小牛，亦不产生排斥。而将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥。因此，这种耐受具有抗原特异性。Peter Medawar等猜想可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导了免疫耐受的产生。为求证这一假设，他将 CBA(H-2k)品系小鼠的骨髓输给新生期的 A品系(H-2a)小鼠。在A系小鼠出生8周后，移植CBA系小鼠的皮肤，此移植的皮肤能长期存活，不被排斥，但移植无关品系 Balb/c小鼠(H-2d)的皮肤，则被排斥。该实验不仅证实了Owen 的观察，而且揭示：当体内的免疫细胞处于早期发育阶段而尚未成熟时，可人工诱导对“非已”抗原产生免疫耐受。Medawar等的实验为MacFarlane Burmet的克隆选择学说提供了重要证据，后者认为，在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后会发生克隆清除，从而形成对自身抗原的耐受。因为这项开拓性工作，Burnet和Medawar于1959年共同获得诺贝尔医学或生理学奖。
后天接触抗原导致的免疫耐受
不仅胚胎期及新生期所接触的抗原会诱导免疫耐受，后天接触到的某些抗原在一定条件下也可能诱导耐受形成。后天免疫耐受形成受到抗原和机体两方面因素的影响。
1.抗原剂量——抗原剂量影响免疫耐受的形成。
(1)低带耐受及高带耐受：1964年，Mitchison报道：给小鼠注射不同剂量的牛血清白蛋白( BSA)观察抗体产生，发现低剂量(10-8M)及高剂量(10-5M)BSA均不能诱导特异性抗体，只有注射适宜剂量BSA(10-7M)才致高水平的抗体产生。他将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受分别称为低带(low-zone)及高带(high-zone)耐受。究其原因，抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答。以T细胞活化为例，APC表面必须有10~100个相同的抗原肽-MHC分子复合物与相应数目的TCR结合后，才能使T细胞活化。抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性T细胞，抑制免疫应答，从而呈现无应答状态。
(2)B细胞耐受及T细胞耐受：一般而言，TI抗原需高剂量才能诱导B细胞耐受，而TD抗原在低剂量与高剂量均可诱导耐受。低剂量TD抗原可诱导T细胞耐受，即低带耐受；高剂量TD抗原同时诱导T、B细胞耐受，为高带耐受。T、B细胞产生耐受所需抗原剂量明显不同：T细胞耐受所需抗原量较B细胞小100~10000倍，且发生快(24小时内达高峰)、持续久(数月~数年)；B细胞形成耐受不但需要抗原量大，且发生缓慢(1~2周)、持续时间短(数周)。
2.抗原类型及剂型
天然可溶性蛋白中存在有单体(monomer)分子及聚体(aggregate)分子。如直接用BSA蛋白免疫小鼠，可产生抗体。若先经高速离心去除其中的聚体，再免疫小鼠，则致耐受，不产生抗体。其原因是，蛋白单体不易被 APC摄取，进而提呈给T细胞，T细胞无法辅助B细胞产生相应抗体。蛋白聚体则易被 APC摄取和提呈。可溶性抗原若与佐剂联合使用，则易被APC摄取，并活化 APC，从而诱导正常免疫应答。
3.抗原免疫途径
口服易致全身耐受，其次依次为静脉注射、腹腔注射、肌肉注射及皮下或皮内注射最难诱导免疫耐受。口服抗原使肠道CD4+T细胞产生TGF-β及IL-4，这些细胞因子能诱导抗原特异性B细胞产生IgA，在黏膜局部发挥免疫效应，同时通过诱导Treg导致全身的免疫耐受。这种耐受分离(split tolerance)现象有其实用意义。相反，抗原经皮内或皮下免疫，会活化APC诱导免疫应答。
4.抗原持续存在
在无活化的APC提供的共刺激信号时，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。
5.抗原表位特点
某些抗原表位在特定宿主可能更倾向于诱导免疫耐受，如以鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫H-2b小鼠所致的耐受。现知HEL的 N端氨基酸构成的表位能诱导Treg细胞活化，而其C端氨基酸构成的表位则诱导Th细胞活化。用天然HEL免疫，因Treg细胞活化，抑制Th细胞功能，致免疫耐受，不能产生抗体；如删除HEL的N端的3个氨基酸，则丢失其活化Treg细胞的表位，而使Th细胞活化，辅助B细胞应答产生抗体。这种能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位(tolerogenic epitope)。
个体对特定抗原的免疫应答或免疫耐受还受到机体免疫系统发育成熟状态、免疫功能状态、遗传背景以及所属的环境因素等多方面的影响。
1.年龄及发育阶段
免疫耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物产生免疫耐受比较困难，产生的免疫耐受也不持久，这主要与免疫系统的发育成熟程度有关。未成熟的免疫细胞与成熟细胞相比更易发生免疫耐受，成熟的免疫细胞耐受所需抗原量较未成熟免疫细胞耐受需要的抗原量高数十倍。在免疫系统尚未发育成熟的时期(胚胎期和新生期)静脉注射外来抗原能够诱导终生耐受。另外，全身淋巴组织照射可破坏胸腺及外周淋巴器官中已成熟的淋巴细胞，造成类似新生期的状态，此时淋巴器官中重新生成、未发育成熟的淋巴细胞能被抗原诱导，建立持久的免疫耐受。
2.生理状态
成年个体单独应用抗原诱导耐受不易成功，但与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。常用的免疫抑制药物有抗CD3、CD4、CD8抗体等生物制剂，以及环磷酰胺、环孢素、糖皮质激素等。这些药物与抗原联合应用诱导免疫耐受已被证明，且是同种异体器官移植术中用于延长移植物存活的有效措施。
3. 遗传背景
某种遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受。例如一些个体对乙肝疫苗不产生抗体，可能与其MHC遗传背景有关。
