【基础医学068】免疫学：Ⅰ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应的特点是：①由IgE介导，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等释放生物活性介质引起的局部或全身反应；②发生快，消退亦快；③常引起生理功能紊乱，少部分可发生组织细胞损伤；具有明显个体差异和遗传倾向。

(一)变应原

变应原是指能诱导机体产生IgE，引起Ⅰ型超敏反应的抗原物质，可为蛋白质和与蛋白质结合的小分子半抗原物质。临床常见的变应原主要有：①药物或化学性变应原，如青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等分子及其降解产物，多为半抗原，进入机体与某种蛋白结合后获得免疫原性，成为变应原；②吸入性变应原，如花粉颗粒、尘螨排泄物、真菌菌丝及孢子、昆虫毒液、动物皮毛等；③食物变应原如奶、蛋、鱼虾、蟹贝等食物蛋白或肽类物质；④某些酶类物质如尘螨中的半胱氨酸蛋白可引起呼吸道过敏反应；细菌酶类物质(如枯草菌溶素)可引起支气管喘。

(二)lgE及其受体

1.lgE ：变应原诱导特异性IgE产生是Ⅰ型超敏反应的先决条件。IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的浆细胞产生，这些部位也是变应原易于侵入并引发Ⅰ型超敏反应的部位。变应原激活特异性Th2可产生 IL-4、IL-5等细胞因子，诱导特异性B细胞发生IgE类别转换并增殖、分化成产生IgE的浆细胞。IgE为亲细胞抗体，可在不结合抗原的情况下，通过其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体(FcεRI)结合，而使机体处于致敏状态。

2.IgE受体：与IgEFc段特异性结合的受体有两种：FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRI为高亲和力受体，FcεRⅡ为低亲和力受体。FcεRⅠ在肥大细胞和嗜碱性粒细胞高水平表达，而FcεRⅡ分布比较广泛。临床上，易感个体的淋巴细胞和巨噬细胞高水平表达FcεRⅡ，同时血清中存在高水平分泌型FcεRⅡ。

(三)肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞

1.肥大细胞和嗜碱性粒细胞：肥大细胞和嗜碱性粒细胞在形态学上非常类似，均来源于骨髓髓样前体细胞。肥大细胞主要分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜上皮及皮肤下的结缔组织内靠近血管处。嗜碱性粒细胞主要分布于外周血中，数量较少，但也可被招募到超敏反应部位发挥作用。两种细胞均高表达FcεRⅠ，胞质中含有嗜碱颗粒，颗粒中储存已合成的组胺、肝素、类蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G、羧肽酶和TNF-α等生物活性介质。细胞活化时释放这些预先储存的介质，还产生细胞因子(IL-13、IL-5、GM-CSF、TNF-α等)、趋化因子CCL3和脂类介质(前列腺素D2，白三烯C4、D4、E4和血小板活化因子)。两种细胞表达的膜受体和分泌的细胞因子不尽相同，如肥大细胞表达组胺H4受体，分泌 IL-5等细胞因子，嗜碱性粒细胞表达组胺H2受体以及C3aR和C5aR，分泌IL-4等细胞因子，因此在Ⅰ型超敏反应中发挥不同的作用。Th2细胞和ILC2细胞也可产生IL-4和IL-5。

2.嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞来源于骨髓髓样前体细胞。主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮下的结缔组织内，外周血中仅有少量存在。胞质中含有嗜酸颗粒，颗粒中储存已合成的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞生的神经毒素、过氧化物酶和胶原酶等。嗜酸性粒细胞活化也产生IL-13、IL-5、IL-8、GM-CSF、血小板活化因子以及白三烯C4、D4、E4等炎性细胞因子。

(一)机体致敏

变应原进入机体后，诱导变应原特异性B细胞产生IgE类抗体应答。IgE以其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合，形成致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞，使机体处于对该变应原的致敏状态。通常致敏状态可维持数月甚至更长。如长期不接触相应变应原，致敏状态逐渐消失。

(二)IgE受体交联引发细胞活化

处于致敏状态的机体再次接触相同变应原时，变应原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE特异性结合。单个IgE结合FcεRⅠ并不能刺激细胞活化；只有变应原同时与致敏细胞表面的2个以上相邻IgE结合，使多个FcεRⅠ交联形成复合物，才能启动活化信号。活化信号由FcεRⅠ的β链和γ链胞质区的ITAM引发，经多种信号分子转导启动细胞活化，导致脱颗粒，释放多种生物活性介质。此外，抗IgE抗体交联细胞膜上的IgE或抗FcεRⅠ抗体直接连接FceRI均可刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒。

(三)生物活性介质介导的效应 

活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞释放的生物活性介质在介导Ⅰ型超敏反应中发挥不同的生物学效应。

1.组胺：组胺是一种小分子量的血管活性胺。组胺通过结合受体，发挥其效应功能。H1~H4等4种组胺受体分布于不同细胞，介导不同的效应。H1介导肠道和支气管平滑肌的收缩、小静脉通透性增加和杯状细胞黏液分泌增多；H2介导血管护张和通透性增强，刺激外分泌腺的分泌。肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的H2则发挥负反馈调节作用，抑制脱颗粒。肥大细胞上H4具有趋化作用。

2.细胞因子：IL-4、IL-13、IL-33在后期产生，可诱导并放大Th2应答，产生IL-4和IL-13促进B细胞产生IgE；IL-3、IL-5、GM-CSF促进嗜酸性粒细胞分化与活化；TNF-α参与全身过敏反应性炎症，增加血管内皮细胞黏附分子表达。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞表达CCR3，与嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)结合，趋化和活化嗜酸性粒细胞，对嗜碱性粒细胞、Th2、单核-巨噬细胞和中性粒细胞也具有趋化作用。

3.脂类介质：前列腺素D2(PGD2)和白三烯C4、D4、E4(LTC4、LTD4、LTE4)与平滑肌细胞和白细胞上的受体结合，促平滑肌收缩；白三烯使支气管平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加。血小板活化因子(PAF)主要参与迟发相反应，使支气管平滑肌收缩，趋化和活化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和血小板等。

4.酶类：蛋白酶切割纤维蛋白原、活化胶原酶引起组织损伤。糜蛋白酶可引起短暂的血管收缩、减少上皮基底液的分泌。组织蛋白酶G、羧肽酶和嗜酸性粒细胞胶原酶参与结缔组织基质的重塑。嗜酸性粒细胞过氧化物酶可刺激组胺释放。

5.其他：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素具有神经毒性。主要碱性蛋白有刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒作用，此效应可被IL-3，IL-5和GM-CSF等增强。

(四)局部或全身性Ⅰ型超敏反应发生

活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身性的超敏反应。根据反应发生的快慢和持续时间的长短，可分为速发相反应和迟发相反应两种类型。速发相反应通常在接触变应原后数秒钟内发生，可持续数小时，主要由组胺、前列腺素等引起，表现为毛细血管扩张，血管通透性增强，平滑肌收缩，腺体分泌增加。速发相反应中肥大细胞等释放的 ECF、IL-3、IL-5和GM-CSF等多种细胞因子，可吸引大量嗜酸性粒细胞到达反应部位，又可促进嗜酸性粒细胞的增殖和活化。迟发相反应发生在变应原刺激后4~6小时，可持续数天以上，表现为局部以嗜酸性粒细胞(约占30%)、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2和嗜碱性粒细胞浸润为特征的炎症反应。迟发相反应如特应性皮炎和哮喘的组织中主要浸润嗜酸性粒细胞和Th2，也有Th1和Th17的参与。肥大细胞释放的中性粒细胞趋化因子趋化中性粒细胞在反应部位聚集，释放溶酶体酶等物质，参与迟发相反应。

某些人接触环境中的普通抗原物质刺激后易发生Ⅰ型超敏反应性疾病，被称为特应性个体。特应性个体具有异常高水平的循环IgE、分泌型FcεRⅡ和嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞表达FcεRⅡ也增加，表现为家族遗传特性。Ⅰ型超敏反应性疾病的发生与个体的遗传因素及所处的外界环境密切相关。

(一)遗传因素

Ⅰ型超敏反应性疾病是多基因参与的复杂疾病。相关基因包括：①位于5Q31-33的紧密连锁的促IgE类别转换、嗜酸性粒细胞存活和肥大细胞增殖的基因群，包括编码多种细胞因子的基因。其中编码IL-4启动子区的基因变异，使IL-4分泌增多，导致IgE大量产生。②位于11Q12-13的编码高亲和性FcεRⅠβ亚单位的基因，其多态性同哮喘和湿疹的发生密切相关。

(二)环境因素

特应性个体易于发生哮喘和湿疹等Ⅰ型超敏反应性疾病，但实际发生频率仅为特应性个体的10%~30%。易感性因素分析表明，环境因素和遗传因素在哮喘的发生危险中各占50%。增加超敏反应概率的环境因素主要是儿童早期接触病原体、暴露于动物和土壤微生物及建立肠道正常菌群不足。因此卫生假说认为：儿童早期接触相对卫生较差的环境，特别是易于引起感染的环境，有助于防止变态反应性哮喘的发生，其机制主要是由于儿童早期接触微生物，易于激活Th1应答及Th1细胞因子的产生，同时诱导Treg的产生，抑制Th2细胞及相关细胞因子的产生，阻断IgE抗体的产生。

(一)全身过敏性反应

1.药物过敏性休克：青霉素过敏最为常见，头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起过敏性休克。青霉素本身无免疫原性，但其降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸，与体内组织蛋白共价结合后，可刺激机体产生特异性IgE，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当机体再次接触青霉素时，青霉噻唑醛酸或青霉烯酸蛋白可通过交联结合靶细胞表面IgE而触发过敏反应，重者可发生过敏性休克甚至死亡。青霉素制剂在弱碱性溶液中易形成青霉烯酸，因此使用青霉素时应临用前配制，放置2小时后不宜使用。临床发现少数人在初次注射青霉素时也可发生过敏性休克，这可能与其曾经使用过被青霉素污染的医疗器械或吸入空气中青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关。

2.血清过敏性休克：临床应用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进行治疗或紧急预防时，有些患者可因曾经注射过相同血清制剂已被致敏而发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。

(二)局部过敏反应

1.呼吸道过敏反应：因吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原或呼吸道病原微生物感染引起，临床常见过敏性鼻炎和过敏性哮喘。过敏性哮喘有速发相和迟发相反应两种类型，以局部出现嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润的炎症反应为特征。

2.消化道过敏反应：少数人进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状，严重者也可发生过敏性休克。患者肠道菌群失调、肠道天然免疫耐受被打破胃肠道黏膜表面分泌型IgA含量明显减少和蛋白水解酶缺乏与消化道过敏反应发生有关。

3.皮肤过敏反应：主要包括荨麻疹、特应性皮炎(湿疹)和血管神经性水肿，可由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。口服青霉素对已被青霉素致敏的患者也可引发湿疹。临床上可见一种慢性荨麻疹，是由体内产生的抗FcεRⅠα链的IgG类抗体引起，为Ⅱ型超敏反应。

(一)查明变应原，避免接触

通过询问过敏史和皮肤试验查明变应原、避免与之接触是预防Ⅰ型超敏反应的最有效方法。皮肤试验通常是将可能引起过敏反应的药物、生物制品或其他变应原稀释后，在受试者前臂内侧做皮内注射，15~20分钟后观察结果。若局部皮肤出现风团直径>1cm为皮试阳性，提示为过敏原。

(二)脱敏治疗

脱敏治疗是一种过敏性疾病特异性的免疫防治方法。

1.异种免疫血清脱敏疗法：抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔(20~30分钟)多次注射抗毒素血清的方法进行脱敏治疗。其机制是小剂量多次注射抗毒素血清可使体内致敏靶细胞分期分批脱敏，以致最终全部解除致敏状态。再次大剂量注射抗毒素血清就不会发生过敏反应。但此种脱敏是暂时的，经一定时间后机体又可重新被致敏。

2.特异性变应原脱敏疗法：对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用小剂量间隔较长时间、反复多次皮下注射的方法进行脱敏治疗。其作用机制是：①通过改变抗原进入途径诱导机体产生特异性IgG或IgA类抗体，降低IgE抗体应答；②通过IgG类封闭抗体与相应变应原结合，阻断变应原与致敏靶细胞上的IgE结合；③诱导特异性Treg细胞产生免疫耐受；④诱导Th2型应答转向Th1型应答，减少IgE类抗体的产生。

(三)药物防治

1.抑制生物活性介质合成和释放：①阿司匹林为环氧合酶抑制剂，可抑制 PGD2等介质生成；②色甘酸钠可稳定细胞膜，阻止致敏靶细胞脱颗粒释放生物活性介质；③肾上腺素、异丙肾上腺素和前列腺素E可通过激活腺苷酸环化酶促进cAMP合成；甲基黄嘌呤和氨茶碱则可通过抑制磷酸二酯酶阻止cAMP分解。两者均可升高细胞内cAMP水平抑制靶细胞脱颗粒和生物活性介质的释放。

2.拮抗生物活性介质的作用：苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等抗组胺药物，可通过与组胺竞争结合效应细胞细胞膜上组胺受体而发挥抗组胺作用；阿司匹林为缓激肽拮抗剂；多根皮苷酊磷酸盐则对LTs具有拮抗作用。

3.改善效应器官反应性：肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可使外周毛细血管收缩而升高血压，因此在抢救过敏性休克时具有重要作用。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等除可解痉外，还能降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应。

(四)免疫生物疗法

根据细胞因子调控IgE产生和IgE介导Ⅰ型超敏反应的机制，治疗Ⅰ型超敏反应的免疫生物方法包括：①用人源化抗IgE单克隆抗体，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质，治疗持续性哮喘；②应用抗IL-5抗体抑制IL-5的活性，临床用于治疗高嗜酸性粒细胞综合征，也用于哮喘的治疗；③将IL-12等Th1型细胞因子与变应原共同免疫，可使Th2型免疫应答向Th1型转换，下调IgE的产生；④将编码变应原的基因插入DNA载体(含非甲基化CpG)制成DNA疫苗进行接种，有助于诱导Th1型应答。后两者仅处于动物实验阶段。