【文献阅读035】淋巴细胞运输机制在原发性硬化性胆管炎中的作用

1、淋巴细胞归巢到肠道和肝脏

1.1 淋巴细胞募集

1990年，Butcher和Springer描述了淋巴细胞归巢模式。离开初始淋巴器官后，naïve淋巴细胞循环通过次级淋巴组织，如周围淋巴结，脾脏和肠相关淋巴组织（GALTs）。为了触发免疫反应，这些naïve T淋巴细胞和B淋巴细胞分别通过与抗原呈递细胞、树突状细胞（DC）和滤泡树突状细胞的相互作用在次级淋巴组织中启动随后组织特异性归巢分子的表达，使它们能够作为成熟的效应T淋巴细胞迁移回目标组织，并能在局部增殖。淋巴细胞通过高内皮微静脉从血液中募集到淋巴结。为了从循环中招募到组织中，淋巴细胞-内皮细胞的识别必须经过一个多步骤的过程。快速流动的淋巴细胞必须经历一个黏附、滚动和稳定黏附内皮的过程。在黏附和滚动的初始步骤中，淋巴细胞上的选择素和内皮细胞上的糖基化配体之间的相互作用是必需的。与趋化因子一起，通过整合素和粘附分子（如内皮细胞上的血管细胞粘附分子1,VCAM-1）和细胞间粘附分子1 ,(ICAM-1)）之间的相互作用触发淋巴细胞激活并牢固粘附于内皮细胞。然后，趋化因子可以介导淋巴细胞通过内皮细胞迁移到特定的微环境。

1.2 将淋巴细胞募集到肠道

在肠道中，组织特异性淋巴细胞运输系统在保护肠道免受病原体入侵方面起着关键作用。该领域的一般概念是naïve淋巴细胞通过淋巴组织（如佩耶氏斑和肠系膜淋巴结）再循环，并在此被激活。这些被激活的效应细胞随后将植入固有层。在这种淋巴细胞运输机制中，一个关键的参与者是粘膜血管寻址蛋白细胞粘附分子1 （MAdCAM-1）。MAdCAM-1是一种粘附分子，广泛表达于肠相关淋巴组织的高内皮微静脉。

穿透粘膜屏障的病原体被上皮层的树突状细胞或微褶细胞识别。肠相关淋巴组织中的高内皮微静脉表达CCL趋化因子配体21 (CCL21)，从而吸引循环naïve淋巴细胞表达其受体、CC-趋化因子受体7 （CCR7）以及L-选择素。一些来自肠道的DC可以产生视网膜脱氢酶-2，这是一种将视网膜转化为视黄酸（维生素A代谢物）的限速酶。在T淋巴细胞上，需要维甲酸来激活核受体，从而诱导编码肠道归巢受体整合素α4β7和CCR9的基因转录结果，表达抗原的DC和naïve淋巴细胞之间的相互作用导致CCR7以及L-选择素的表达减少，整合素α4β7和CCR9的表达上调。这些所谓的肠道启动效应T细胞（Teff）可以通过整合素α4β7与内皮细胞上表达的MAdCAM-1的相互作用进入固有层。

在IBD中，淋巴细胞不受控制募集的概念被普遍接受，目前正在使用多种药物干预这一转运途径。虽然MAdCAM-1在IBD患者的小肠和结肠以及健康对照中组成性表达，但在活动性炎症期间，MAdCAM-1的表达增加。此外，α4β1和α4β7的内皮细胞配体VCAM-1在IBD中上调，支持淋巴细胞向小肠和结肠的募集。干扰α4β7依赖性归巢所引发的反应尚不完全清楚。在人源化小鼠CD模型中，Teff细胞依赖α4β7归巢受到抑制，但是Teff细胞通过依赖整合素α4β1来替代α4β7进行归巢。在最近的一项研究中，提出了先天免疫的作用，包括在α4β7被抑制后，伤口愈合巨噬细胞的转变。

由于小肠和大肠在解剖学和生理学上有很大的区别，它们的免疫组织也存在差异。与结肠相比，小肠上皮内淋巴细胞的比例更大，而Th1和Th2细胞的比例在结肠和回肠之间没有差异。此外，至少在小鼠中，具有调节性表型（Tregs）的T细胞似乎在结肠组织中更为丰富。由于大多数PSC患者伴有结肠疾病，因此与小肠相比，结肠归巢是否需要不同的归巢标记和机制可能特别值得关注。在小肠中，CCL25和CCR9似乎是关键的调节因子。在非炎症条件下，小肠淋巴细胞上与CCR9结合的趋化因子CCL25在小肠上皮中表达，特别是在隐窝和下绒毛上皮中表达。此外，在人类固有层内皮细胞上也有表达，尽管只有1组CCL25可以扩散到血管内皮，并由血管内皮呈递，从而促进α4β7+ CCR9+淋巴细胞的跨内皮迁移。尽管长期以来人们一直认为CCL25的表达仅限于小肠，但Trivedi等人最近发现，在炎症条件下，CCL25也存在于结肠组织中，他们还观察到，与健康对照组相比，在难以接受药物治疗的UC患者的结肠组织中，表达其受体CCR9的T细胞明显更多。

与小肠相反，在结肠组织中，T细胞的募集主要通过CCR10和G蛋白偶联受体15（GPR15）发生。CCR10是T细胞和B细胞均表达的趋化因子受体。结肠中CCR10+淋巴细胞的粘膜归巢是通过与CCL28结合驱动的，CCL28是一种由上皮表达的趋化因子，在炎症期间表达上调孤儿趋化因子受体GPR15最近被描述为Tregs到结肠的归巢受体，特别是在小鼠中。然而，在人类中，GPR15被发现在正常和炎症结肠的Th2细胞上大量表达，而不是在Treg细胞上。最近描述的GPR15的配体GPR15L被发现在密切接触微生物环境的上皮细胞上表达，包括结肠、皮肤和子宫颈。在UC中，GPR15L的表达仅受炎症的细微影响，而在肝脏中未见表达。人们认为GPR15/GPR15L相互作用参与UC中炎症环境的维持，然而GPR15在PSC-IBD患者淋巴细胞归巢中的作用尚未确定。

1.3 向肝脏募集淋巴细胞

像皮肤和肠道一样，肝脏是抗原暴露的重要部位，它对入侵的病原体有自己的反应。几种淋巴细胞亚群，包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）和自然杀伤T细胞（NKT），通常在稳态条件下驻留在肝脏中。肠道激活的T细胞在淋巴组织（如GALT）中被激活，而肝脏激活的T细胞在肝脏本身被激活。淋巴细胞粘附到肝脏不同于前面描述的经典迁移途径。首先，淋巴细胞外渗主要发生在肝窦，而不是在大多数其他组织中可见的微静脉。其次，在肝窦中，这一过程不依赖于选择素，至少在小鼠中不依赖于选择素，并且经常独立于滚动步骤发生。然而，肝窦内皮细胞表达的淋巴细胞粘附分子，包括血管粘附蛋白1 （VAP-1）、ICAM-1和常见淋巴内皮和血管内皮受体-1 (CLEVER-1)，也称为稳定素-1，在肝脏中组成性表达，但在炎症时增加。CD8+ T细胞通过VCAM-1与整合素α4或ICAM-1与整合素αLβ2的相互作用粘附于窦内皮；粘附也可以独立于这些分子发生。包括CXC-趋化因子配体(CXCL)9、CXCL10和CXCL11在内的分泌趋化因子的参与，吸引表达趋化因子受体CXCR3的调节性和效应性T细胞通过血管内皮进入肝脏。胆道上皮也在响应炎症信号的淋巴细胞募集中发挥作用，因此胆管细胞表达VCAM-1，通过α4β1募集T细胞进入肝脏。

2、“肠道归巢”细胞在PSC-IBD中作用的证据

2.1 PSC-IBD的肠-肝轴

PSC以胆道周围浸润为特征，主要由T淋巴细胞组成。有趣的是，这种浸润含有表达整合素α4β7的T淋巴细胞亚群，表明其起源于肠道，而在正常肝脏中，这种情况只是偶尔发生。Adams等人进一步阐述了这种异常的肠归巢淋巴细胞假说，提出长寿的粘膜T淋巴细胞通过异常表达的粘膜粘附分子和肝脏中的趋化因子被募集到肝脏，而这些分子通常局限于肠道，肝脏树突状细胞和肝星状细胞（HSC）都不能在CD8+ T细胞上表达gut trophism，这一发现进一步支持了这种肠道起源。此外，在小鼠模型中，在GALT中激活的CD8+ T细胞以抗原依赖的方式引起免疫介导的胆管炎，并且在GALT中激活的肠启动CD8+ T细胞可以迁移到肝脏，而肝脏激活的CD8+ T细胞不能迁移到肠道。相反，一项体外研究表明，小鼠窦内皮可诱导CD4+ T细胞的gut trophism。

一般来说，PSC-UC和UC患者外周血中循环CD4+和CD8+ T细胞总量与健康对照组相比没有差异。然而，与UC患者相比，PSC-UC患者结肠Th1细胞的频率增加，结肠和外周血中表达CXCR3的CD8+ T细胞的比例更大。此外，先天淋巴样细胞（ILCs）的作用也被提出，PSC-UC患者的结肠中发现的谱系——CD127+ ILCs的数量比UC患者增加。这使得PSC-UC与UC相比具有不同的免疫表型。

2.2 不同亚群T细胞在PSC肝脏病理中的作用

在PSC中，肝内CD4+ T细胞CD28阴性的数量增加，CD28是T细胞激活和存活所需的共刺激分子，位于胆管附近。与健康对照组相比，PSC患者外周血中CD28- T细胞的频率未见增加。CD28表达下调可由肿瘤坏死因子（TNF）丰富的环境触发，这可以解释PSC肝脏中局部数量增加的原因。与外周循环细胞相比，肝浸润性CD4+ CD28- T细胞表达高水平的不同趋化因子受体，包括CX3CR1、CCR10和CCR9，这些趋化因子受体在胆管周围的组织浸润和定位中起作用。激活后，CD28效应记忆T细胞可以释放高水平的促炎细胞因子TNF-α和干扰素-γ(IFN-γ)，进一步促进炎症，并触发胆道上皮细胞表达粘附和共刺激分子，包括ICAM-1、HLA-DR和CD40。细胞表面分子CD28在PSC中的潜在相关性被确认为PSC发展中的危险因素。

2.3  Th17细胞

胆道上皮细胞可以表达IL-17受体IL-17RA，因此可以局部反应通过Th17细胞分泌IL-17细胞因子。IL-17A具有促纤维化特性，导致造血干细胞对转化生长因子(TGF)-β超敏。在急性期，这可能有利于肝组织的创伤愈合，但在慢性肝病如PSC的情况下，这可能会导致纤维生成增强。不同的研究已经描述了IL-17在PSC中的作用。IL-17通过胆道上皮刺激CCL20和CXCL9-11的表达，导致CCR6+ CXCR3+ Th17细胞向胆管募集。在PSC患者的外周血中发现病原体刺激后Th17和Th1/Th17细胞的反应增加，并且在胆管周围和新生胆管增生区域发现表达IL-17A的T细胞的积累。此外，与主要分泌IFN-γ的丙型肝炎病毒（HCV）肝脏相比，PSC肝脏中存在能够产生IL-17和IFN-γ的γδT细胞的选择性富集。总的来说，浸润的Th17细胞似乎在PSC的持续炎症中起作用。

2.4 调节性T细胞

Tregs在PSC中的作用尚不清楚。Treg被认为可以限制宿主感染引起的局部损伤，并在维持对自身抗原的耐受性方面具有关键功能。遗传学研究显示，与PSC相关的IL-2受体α(IL-2RA)位点和IL-2/IL-21位点存在单核苷酸多态性。IL-2RA（CD25）是Tregs组成表达的1型跨膜蛋白，而IL-2R的配体IL-2是Tregs扩增和诱导其抑制功能所必需的。有趣的是，Il2ra-/-小鼠自发地发生肠道和胆道炎症，并且在具有低丰度Tregs的T细胞介导的结肠炎模型中，小鼠出现肝脏炎症和纤维化体征。PSC患者外周血中Tregs的数量明显低于原发性胆道胆管炎（PBC）患者或健康对照组。Treg数量较低与IBD的并发无关。此外，据报道，PSC患者的肝脏中Treg的比例在诊断时和终末期疾病时显着降低。这一发现表明，减少炎症的Treg的产生或募集受损可能在PSC中起因果作用。相反，另一项研究报道PSC、PBC和酒精相关性肝病（ALD）患者慢性炎症肝脏中重度炎症门静脉束周围FoxP3+细胞显著增加，提示CCL28和CCR10在Tregs上的相互作用可能起作用。

3、PSC肝脏中肠归巢分子的证据

并非所有的IBD患者都会发展成肝脏疾病，这一事实表明，肝脏应该也有一个触发因素，能够吸引循环淋巴细胞进入肝组织。最近的一项研究观察了配对的结肠、肝脏和血液样本中T细胞受体的共享克隆型，发现配对的PSC-IBD样本之间的重叠程度高于正常的肠道和肝脏样本，这表明PSC-IBD患者肠道和肝脏中的记忆T细胞对共同抗原有反应。此外，也有证据表明，某些粘附分子和趋化因子在PSC肝脏中异常表达。到目前为止，对非终末期PSC肝脏的转录组学分析仍然缺乏。这可能会让我们更深入地了解哪些转运分子参与了PSC发病机制。

3.1 MAdCAM-1 - α4β7

支持在肠道中启动的长寿命记忆T细胞可以迁移到PSC患者的肝组织这一假设的关键发现之一是PSC肝脏中存在粘膜粘附分子MAdCAM-1。在人类中，MAdCAM-1在胎儿发育早期广泛表达，而在出生后，它逐渐极化到粘膜血管，并在其他组织中下调它的表达，仅限于少数不同组织的血管内皮细胞，包括胃肠道（结肠和小肠）、胃肠道粘膜相关淋巴组织，以及较少程度的胰腺、胆囊和脾脏。只有少数研究关注了肝组织中MAdCAM-1的表达。虽然至少有4项研究表明正常肝组织中不存在MAdCAM-1蛋白，但有3项研究表明，在几种炎症性肝病中，MAdCAM-1在大、小门静脉内皮上异常表达。在炎症条件下，MAdCAM-1在门静脉内皮、门管区小静脉和胆周毛细血管丛血管上表达。MAdCAM-1表现为局灶性表达，其中只有一部分门静脉染色阳性。此外，MAdCAM-1的表达也与淋巴细胞聚集和滤泡形成有关，这些细胞CD34（血管内皮的标志物）呈阴性。与PBC和HCV肝脏相比，MAdCAM-1在PSC和自身免疫性肝炎（AIH）肝脏中的存在更为突出，提示与IBD相关。

在不同的研究中，PSC肝脏中MAdCAM-1的表达存在很多差异。在非终末期PSC肝脏穿刺活检中，Ala等未能检测到MAdCAM-1，而Hillan等在20%的标本中检测到MAdCAM-1染色。在移植的PSC肝脏中，这些数字要高得多，MAdCAM-1存在于69%-100%的肝脏切片中。这种差异可以部分解释为表达的局灶性，特别是在含有少量门静脉束的小肝组织活检中，导致MAdCAM-1的低估。然而，在Hillan等人的研究中，HCV患者的细针穿刺活检和尸检标本显示，表达MAdCAM-1的病例百分比相同，这表明PSC和HCV之间的差异也可能是疾病特异性的。对结果差异的另一种解释可能是所使用的检测技术不同。例如，Ala等人发现在正常肝组织中不存在MAdCAM-1的蛋白表达，但MAdCAM-1 mRNA是组成性表达的，尽管只是少量表达。此外，疾病分期或分级的差异可能导致变异。研究表明，与正常肝脏相比，MAdCAM-1 mRNA在肝硬化肝脏中的表达显著上调，但尚不清楚这与不同疾病阶段的关系。在HCV穿刺活检中，组织学分级（炎症程度）和MAdCAM-1的存在之间似乎存在正相关，但尚未对PSC进行评估。

MAdCAM-1上调是炎症性肝病发病机制中的关键事件，还是更多的是一种继发性附带现象，目前仍存在争议。可能，在炎症条件下，胎儿下调的MAdCAM-1不能被抑制。在小鼠和人体内，TNF-α和IL-1均可诱导MAdCAM-1的表达，并通过核因子(NF)- κB通路进行调控。

整合素α4β7存在于健康人外周血中约50%的循环T细胞中。这一比例在PSC患者的外周血中也相同，而PSC患者约有10-30%的CD3+肝浸润T细胞呈α4β7阳性。整合素α4β7在多种白细胞上表达，包括naïve和记忆CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞以及少量的单核细胞。趋化因子CXCL12、CCL21、CCL25和CCL28都促进α4β7+淋巴细胞与MAdCAM-1的结合，其中CXCL12似乎具有最有效的作用。CCR7的配体CCL21在PSC患者的门静脉束中表达增加，这可能具有吸引CCR7+ α4β7+淋巴细胞进入肝脏的额外作用。

可能在炎症情况下，局部释放TNF-α可诱导MAdCAM-1的表达，MAdCAM-1与刺激性趋化因子一起促进表达整合素的白细胞的内流。

3.2 CCL25 - CCR9

在移植的PSC肝脏中，发现CCL25在肝窦内皮界面肝炎区和门静脉巨噬细胞中表达，而在未患病肝脏或其他慢性炎症性肝病中不存在。大约20%的肝脏浸润淋巴细胞表达CCR9，而在器官供体或其他慢性炎症性肝病患者的肝脏中，这一比例不到2%。与α4β7+ CCR9-细胞相比，表达α4β7和CCR9的细胞对肝窦内皮细胞的粘附性明显更好，表明这些“gut homing”标记物具有特定作用。由于CCL25和CCR9不存在于其他慢性炎症性疾病的肝脏中，包括PBC和AIH，因此人们认为这种机制可能是PSC所特有的。

3.3 CCL28 - CCR10

CCL28在正常肝脏中的表达较低，但在PSC或其他慢性肝病（PBC、HCV和ALD）患者中表达显著增强，特别是在存在导管反应（即胆管细胞、肝细胞或肝祖细胞在肝损伤后向反应性胆管增殖）的情况下在胆道上皮细胞中表达最多，但也在门静脉内皮细胞中表达较多，在窦内皮细胞中表达较少。表达其受体CCR10的肝浸润性T细胞亚群，共表达整合素αEβ7（由ITGAE和ITGB7编码），这使得它们能够通过与上皮粘附连接上表达的E-cadherin结合，定位于上皮内。除了上述促炎机制外，胆道上皮细胞表达CCL28也可以提供信号，吸引CCR10阳性Treg到发炎的门静脉，从而抑制炎症。尽管一小部分浸润PSC肝脏的CCR10+ T细胞共表达肠归巢整合素α4β7，并且CCL28也能够触发α4β7依赖性淋巴细胞对MAdCAM1的阻滞，但CCL28在PSC- IBD中的具体作用仍有待确定。

3.4 CXCL12 - CXCR4

CXCL12，也被称为基质细胞衍生因子1 (SDF-1)，是一种结合其特异性受体CXCR4和非典型趋化因子受体3 （ACKR3）的趋化因子。在正常肝脏中，CXCL12在门静脉的胆管上表达，而在包括PSC、PBC和AIH在内的不同肝脏疾病中，CXCL12的表达大大增强，也存在于小叶间胆管和间隔胆管中。迁移和粘附试验显示，CCR9+肝脏浸润淋巴细胞优先迁移到CCL25而不是CCL5或CXCL12，但CXCL12确实引起PSC肝源性淋巴细胞的趋化性。这表明CXCL12可能通过CXCR4的共表达在胆管周围趋化CCR9+淋巴细胞，而不是将这些淋巴细胞募集到肝脏中。

3.5 VAP-1

VAP-1是一种由肝脏内皮细胞表达的粘附分子，具有双重特性：它具有胺氧化酶活性，并支持白细胞聚集到炎症部位。VAP-1有两种配体：在粒细胞和单核细胞上表达的siglece -9和在B细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞上表达的siglece -10。在没有炎症的情况下，VAP-1在全身的肝外血管中表达，然而在炎症期间，它在大肠和小肠中上调，介导T细胞与粘膜血管结合。VAP-1的酶活性产生的产物包括醛、氨和H₂O₂，这些产物可以诱导肠道和肝脏中不同粘附分子（包括VCAM-1和ICAM-1）的NF-κB依赖性表达，更具体地说，在小鼠和离体人样本和体内内皮细胞中诱导MAdCAM-1的表达。在PSC肝脏以及其他免疫介导的肝脏疾病中，与未患病的肝脏相比，VAP-1的表达水平较高，最显著的是在窦壁上。此外，VAP-1的表达显著存在于PSC患者肝硬化肝的纤维化间隔和门脉/间隔血管壁上，与纤维间隔内的α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）和基质细胞共定位。有研究表明，在PSC-IBD的早期阶段，结肠炎症导致细菌和炎症上皮通过门静脉循环向肝脏释放胺的负担增加。这将通过VAP-1导致胺氧化酶活性的增加，驱动包括MAdCAM-1在内的粘附分子的上调，从而导致α4β7+粘膜T细胞的募集，从而导致促炎反应。然而，纤维间隔和αSMA阳性细胞在各种肝硬化肝病中的表达增加可能表明这不是疾病特异性的，而是在影响组织纤维化方面具有更普遍的作用。

3.6 E-cadherin - αEβ7

细胞粘附分子E-cadherin在肝细胞和胆道上皮细胞中组成性表达。Nakagawa等人发现，与正常肝脏相比，PSC肝脏胆道上皮细胞中E-cadherin的表达缺失，并证明胆道上皮中E-cadherin的缺失有利于小鼠门静脉周围炎症。β7整合素仅存在于2种异二聚体整合素α4β7和αEβ7中。异二聚体整合素αEβ7主要表达于粘膜T淋巴细胞和树突状细胞，通过与上皮细胞膜上表达的e-cadherin相互作用，介导淋巴细胞在上皮内或上皮附近的滞留。正如预期的那样，PSC患者中肝脏来源的CD3+淋巴细胞比外周血CD3+ T细胞αEβ7阳性的比例更高。TGF-β在纤维化组织中高度存在，已被证明可以增加ITGAE和ITGB7 mRNA的表达，而降低ITGA4（α4基因编码）mRNA的水平。这形成了一种假说，在TGF-β的作用下，α4β7+ T细胞可以在肝组织内分化为αEβ7+ T细胞。TGF-β由上皮细胞局部分泌在小鼠小肠中，CCL25可促进αE与上皮E-cadherin的粘附，提示CCR9与CCL25的相互作用发挥了作用。在CCL25异常表达的PSC肝脏中，这种相互作用也可能存在。

4、使用淋巴细胞运输机制的治疗选择

到目前为止，根据欧洲和美国的指南，仍没有推荐的PSC药物治疗方法。熊去氧胆酸被广泛使用，但尽管20多年的研究尚未证明它能改变疾病进程。目前，治疗实际上仅限于治疗并发症，如优势狭窄扩张和终末期肝衰竭时的肝移植。因此，寻找一种治疗PSC的药物是一个迫切的未满足的需求。在过去的十年中，出现了几种干扰肠道归巢免疫细胞的新型药物。然而，迄今为止，研究主要集中在IBD上。阻断淋巴细胞向胆管的运输可能是减少炎症和阻止PSC疾病进展的潜在机制。

4.1 Vedolizumab

Vedolizumab是一种特异性靶向整合素α4β7的人源化单克隆抗体。当vedolizumab与整合素α4β7结合时，抗体-整合素复合物在24小时内内化到细胞中，使得与MAdCAM-1和纤维连接蛋白的结合变得不可能。vedolizumab在中度活动性UC和中度活动性CD患者的多项安慰剂对照II期和III期临床试验中证明了其治疗IBD的有效性，并且在长期随访中也证明了其有效性。Vedolizumab于2014年获批用于治疗CD和UC。vedolizumab治疗PSC-IBD的潜在疗效和安全性仅在小型回顾性研究和病例报告中进行了评估。vedolizumab治疗PSC-IBD患者的肠道炎症被证明是有效的。然而，这些系列研究在碱性磷酸酶水平的变化作为肝病活动性的替代终点方面显示了相互矛盾的结果。必须指出的是，这些研究有不同的局限性。这些研究是小数量和异质性的，包括接受和未接受熊去氧胆酸治疗的患者，熊去氧胆酸可以抑制碱性磷酸酶变化的影响。此外，移植前和移植后患者以及不同疾病分期的患者均被纳入研究。对使用足够数量和随访时间的前瞻性试验进行更加详细的分析是有必要的。

4.2 Abrilumab

Abilumab（AMG181/MEDI7183）是一种针对α4β7的全人源单克隆抗体，已被研究用于治疗中度至重度CD，显示出中度缓解和应答的有益效果。一项针对中至重度UC的IIb期试验显示，该药物在UC患者中具有良好的安全性和有效性。然而，到目前为止，还没有关于共存PSC患者的数据报道。

4.3 Etrolizumab

Etrolizumab是一种抗β7的单克隆抗体，选择性阻断整合素α4β7与MAdCAM-1的结合以及αEβ7与Ecadherin的结合。一项针对UC的随机II期试验已经对其进行了研究，显示出潜在的有益结果，III期试验目前正在进行中。抑制β7可能比抑制α4β7更不具有肠道特异性，因为αEβ7在全身不同组织中表达。目前尚不清楚表达αE的树突状细胞是否被依曲单抗阻断，这也可能影响肠道归巢T细胞的启动。Etrolizumab是否会影响PSC患者的肝脏浸润性T细胞尚未研究。

4.4 Anti-MAdCAM-1

最近，研究Anti-MAdCAM-1抗体（ontamalimab, SHP647, PF-00547659）治疗UC和CD的疗效和安全性的2项II期随机、双盲、安慰剂对照试验已经完成。研究表明，在中度至重度UC患者中，ontamalimab是安全且耐受性良好的，并且在诱导和缓解方面优于安慰剂。在CD方面，研究药物和安慰剂之间没有发现显著差异。鉴于MAdCAM-1在PSC肝脏中异常表达的发现，用这种化合物治疗PSC患者可能有潜在的益处。在之前的研究中，肝脏疾病患者被排除在项目之外，因此没有PSC-IBD的数据。

4.5 VAP-1 inhibition

在4种不同的肝损伤动物模型中，抑制VAP-1可减少白细胞的募集并改善纤维化。目前，一项单组、2期、开放标签、多中心的II期临床试验正在进行中，其中timolumab （BTT1023）是一种针对VAP-1的全人源单克隆抗体，正在研究其在PSC患者中的安全性和活性。

4.6 Other compounds

Natalizumab是第一个被开发出来干扰肠道归巢的抗体。它的目标是通过α4整合素从而阻断α4β7与MAdCAM-1的结合，以及α4β1与VCAM-1的结合。在natalizumab被批准用于治疗CD后，一份由JC病毒（人多瘤病毒2）激活引起的进行性多灶性白质脑病的报告被发表，这归因于通过VCAM-1在中枢神经系统抑制α4β1依赖性归巢。natalizumab治疗CD仅在美国注册。Cilofexor是一种非甾体类法内甾体X受体（FXR）激动剂，最近在一项II期研究中被用于治疗PSC，在该研究中，Cilofexor显著改善了肝脏生物化学和胆汁淤积标志物它对淋巴细胞运输的潜在干扰在小鼠中得到了证实，其中用另一种FXR激动剂奥贝胆酸治疗，显示脾脏中T细胞和B细胞中α4β1的表达。为了减少另一种在IBD中被研究的归巢干扰小分子是vercirnon (CCX282-B)，一种CCR9拮抗剂。治疗乳糜泻的临床研究没有显示出疗效，也没有natalizumab或vercinon用于PSC患者的数据。