【文献解读033】PSC/AIH重叠综合征是否实际上是PSC在不同发病年龄的表现？

自身免疫性肝病分为三种综合征，代表不同的临床疾病诊疗。这些分类受到所有年龄段的不同临床表现的挑战，对于依赖于通过半定量/定性临床实验室、病理或放射学结果来进行定义的疾病来说，这是不可避免的。此外，这种分类的前提是持续缺乏可定义的疾病病原学。因此，临床医生会遇到具有原发性硬化性胆管炎（PSC）和自身免疫性肝炎（AIH）共同的生化、血清学和组织学表现的个体，通常被标记为“PSC/AIH重叠综合征”。在儿童时期，可使用“自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）”这一术语，有些人认为这是一种独特的疾病过程。在本文中，我们支持ASC和PSC/ AIH重叠综合征并不是不同疾病的概念。相反，它们代表PSC的炎症阶段，通常在病程早期表现出来，最明显的是在年轻患者中。最终，疾病结果与晚年观察到的更经典的PSC表型相似。因此，我们认为现在是时候将临床医生在所有患者亚群中使用的疾病名称和描述统一起来，以帮助统一护理。这将加强合作研究，并最终促进合理的治疗进展。

复杂的特殊免疫网络保护肝脏免受各种门静脉抗原负荷的影响，并使其能够在异种生物转化中执行连续的生物代谢作用。由组织驻留免疫细胞和转运免疫细胞组成的耐受性肝脏免疫调节网络，以及精细调控的双向肠肝“协作”，有助于健康的机体稳态。当免疫耐受丧失时，可观察到一系列有害的自身免疫性肝病（AILD）。虽然病因不明，缺乏明确的诱因，但AILD是遗传风险和环境暴露共同作用的结果，这在很大程度上超出了单一因素的影响。从概念上讲，疾病表现为：1)皮质类固醇反应性复发缓解型肝炎（AIH）；ii)硬化性中-大胆管炎（PSC）和；iii)淋巴细胞性、肉芽肿性、小胆管胆管炎（PBC）。

疾病出现时的年龄证明了理解AILD的一个有趣的动态：原发性胆道胆管炎（PBC）在儿童期发生的频率没有意义；但原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）及其相关重叠综合征则可以。这就划分了描述性文献，这取决于研究的焦点是儿童还是成人。我们个人的观点是，自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）和PSC/AIH重叠综合征代表了以PSC为基本的一个连续时间阶段。我们的论点是，作为一个不典型的独立疾病类型，患者正在经历与PSC最终自然史一致的临床病理过程。

虽然缺乏明确的疾病触发因素，但我们继续依赖于从基础科学、临床表现、治疗反应和长期随访研究中获得的知识进步。全基因组关联研究是确定AILD危险因素的一种有效方法。这些研究仍然没有假设，值得质疑的不仅是特定的风险等位基因，还有重要的机制主题。人类白细胞抗原（HLA）风险存在于所有AILD。有趣的是，尽管AIH似乎对免疫抑制反应最敏感，但与PBC和PSC相比，AIH与可识别的非HLA风险位点相对缺乏相关，PBC和PSC在很大程度上是不重叠的。

另一个挑战现有教条的相关概念来自于胆汁酸信号传导和免疫细胞功能。肠道微生物群和胆汁酸可能调节免疫调节细胞功能，类似地，胆管损伤引起的胆汁淤积可能导致肝脏免疫介导性损伤，在组织学和生化上表现为肝炎，并伴有一些早期皮质类固醇反应。因此，尽管PSC中的“原发”一词源于发病机制的不确定性，但它并不排除该疾病中重要的免疫作用，导致胆道和肠道炎症（通常同时存在）。虽然发病时的年龄可能会呈现不同的PSC发病强度和模式，但对许多人来说，长期随访能更好地反映自然病史。

ASC或PSC/ AIH重叠综合征的概念与PSC具有明显的特征，这对患者护理、治疗、风险分层和咨询具有实际意义。此外，重叠标签可能会限制PSC试验的临床参与病例。

PSC和AIH之间的重叠特征最初在20世纪80- 90年代被报道，首先在儿童中，随后在成人中。重叠表现在许多方面被概念化。然而，是英国的一项前瞻性研究首次应用了“自身免疫性硬化性胆管炎”这一术语，涉及27/55名AIH患儿，这些患儿在胆道造影中观察到胆道疾病的特征，在免疫抑制治疗下，无论是否使用熊去氧胆酸，>80%的患者出现了生化改善，并在中位随访6年（2-16年）期间伴有组织学炎症活动的显著下降。作者报告说，ASC在儿童中与AIH一样常见，代表PSC的独特个体，并且是AIH谱系的一部分。然而，组织学证据并不是一个明确的疾病纳入标准，需要符合AIH的生化和/或血清学特征。该研究一开始就假设PSC与AIH样疾病的实验室检查结果不一致，考虑到高γ球蛋白血症和自身抗体阳性在PSC中很常见，这是一个具有挑战性的前提。此外，尽管接受了药物治疗，ASC组中有一半的患者在中位时间5年（1-9年）内表现出胆管造影进展的特征。

许多随后的成人研究引用国际AIH组织（IAIHG）评分系统，为已知PSC的患者添加AIH标签，将得分足够多的患者宣布为重叠综合征。然而，IAIHG评分并不是为此目的而设计的，其目的是确保AIH临床研究的均匀性。一项使用原始评分系统的研究发现，114例经内窥镜逆行胆管造影确诊的PSC成年患者中，有33%至少可能为AIH评分为阳性，其中最常见的因素是血清IgG值升高（61%），抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体阳性（22%）和AIH样组织学特征（33%）。

在PSC队列中发现AIH评分升高，促使修订评分标准的发展，从而增加了胆道组织病理学特征的扣分。这些简化的标准与之前的AIH评分系统有着本质上不同的目的，即识别可能从免疫抑制治疗试验中受益的患者。简化的IAIHG评分标准使特异性从65%增加到90%，标记可能为AIH的病例比例从33%下降到9%，PSC中AIH重叠的发病率取决于诊断方法标准。为此，IAIHG明确建议不要使用他们的评分系统来诊断重叠综合征。有趣的是，在验证2008年简化AIH评分算法时，少量PSC/AIH重叠综合征患者（n = 2）被纳入AIH病例组，PSC患者被纳入对照组（n = 23）然而，样本量太小，无法对评分区分PSC/AIH与PSC的能力进行有意义的评估。

类似地，丙氨酸转氨酶（ALT）活性通常被认为是AIH的生化标志，但在大多数参加PSC临床试验的成年人中，ALT活性可升高>正常上限的2-3倍。来自英国的初步数据（n = 116）也显示，年轻的发病年龄与较低的血清碱性磷酸酶（ALP）和较高的天冬氨酸转氨酶（AST）值相关。修订后的IAIHG评分系统被认为是为了确保PSC患者的AIH评分不会太高，已应用于大多数成人研究。这与大多数儿科文献形成对比，大多数儿科研究使用2008年简化标准，忽略了胆道特征的扣分。

虽然已经提出了一个专门的儿科评分来区分ASC和AIH，但该工具尚未得到验证，不能区分ASC和PSC。这是因为阈值在单独存在ANA和升高的IgG值时很容易达到，分别在~80%和>60%的PSC成人中观察到。炎性肠病（IBD）在超过70%的PSC患者中发生，其本身与IgG值升高有，在大约40%的IBD患者中也发现了抗核抗体，在接受抗肿瘤坏死因子治疗的个体中，>65%的患者抗核抗体阳性。尽管有这些观察结果，PSC表现为AIH的一个或多个特征，无论是生化，血清学还是组织学，仍然被标记为重叠综合征。因此，“重叠”的标签几十年来一直是一个令人惊愕的来源，并且把两种在流行病学、治疗和预后方面不同的疾病放在一起引发了实际管理问题。

在儿童中，与PSC（0.2和1.5）和AIH（0.4和3.0）相比，ASC的发病率和患病率估计分别为0.1和0.6/100,000在全球儿科系列中，据报道，高达三分之一的PSC儿童有AIH重叠（可能或明确根据简化的AIH评分)，这与挪威一项使用原始IAIHG评分系统的单中心研究报告的成人比例（n = 114，中位年龄= 31岁）相似。然而，更多使用修订评分系统的当代研究报告了6%至14%的PSC成人患者的AIH特征。反过来，AIH队列中PSC特征的患病率在成人中为2-10%，在儿童中为22%至50%。

认为PSC/ AIH重叠综合征和ASC与PSC不同的观点支持者指出，他们在表型特征和免疫抑制反应方面具有差异，尽管临床比较依赖于诊断的方式。当PSC/AIH重叠综合征与原始研究中的AIH相比较时，IBD更常见（44%对18%），同时核周抗中性粒细胞细胞质抗体阳性更高（74%对36%），胆固醇参数升高（ALP/AST比3.96对1.14）和AST值降低（102对333 IU/L）。随着PSC发病率和患病率的上升，人们对表型的认识似乎也发生了变化，PSC/ AIH重叠的成人和儿童被诊断为IBD的比例越来越高（分别为75%和>60%）。结肠的表现在ASC和PSC之间似乎也相似，广泛结肠炎在右结肠和直肠结肠炎中更严重。此外，一项针对儿童的单中心研究发现，40%的ASC患者患有小肠溃疡。

在一个大型儿科PSC联合实验研究（n = 781）中，PSC/AIH重叠综合征（与PSC相比）在女性患者中更常见（45%对36%），与IBD的相关性较低（63%对82%），更常与非IBD自身免疫性合并症相关，并表现为更高的IgG值（23对17 g/L），抗中性粒细胞细胞质抗体血清阳性，血清ALT活性升高（299对161 U/L）。来自意大利的一系列数据也强调，组织学上明显的胆道病变在AIH合并IBD患儿中比在单独AIH患儿中更常见（8/12比6/38）。反过来，PSC/ AIH重叠综合征的成年人在诊断时往往比典型PSC患者更年轻（平均年龄分别为32岁和39岁）。然而，来自国际PSC研究小组的数据也显示，随着时间的推移，标记为PSC/AIH重叠综合征的患者发展为IBD的比例从44%增加到60%，中位随访14.4年-这支持是PSC潜在的疾病过程。这一观察结果突出了疾病标签不能是静态的，必须不断发展以符合临床变化，这是一个在其他医学领域被广泛接受的概念，IBD就是一个范例。例如，患有幼年IBD的儿童往往不能被归类为克罗恩病或溃疡性结肠炎，需要根据后续疾病进展再进行分类。此外，在IBD诊断的前5年内，疾病标签的变化在高达9%的成年人中是明显的。

与经典PSC的建议相反，一些儿科和成人指南支持PSC/ AIH重叠综合征的免疫抑制治疗，因为几项小型非对照研究显示，免疫抑制治疗的生化改善率（>70%）高，实质细胞的炎症减少，尽管肝活检显示胆道病变和/或纤维化有明显进展。在一项对16名PSC/ AIH重叠综合征的成人进行的研究中，大导管受累者在生物化学方面表现出最大的改善。然而，不良事件（移植、死亡和癌症）也只发生在大导管亚组中，说明了生化结果进展与最终疾病预后之间的不符。报告免疫抑制治疗后生存优势的独立病例研究没有提供与未治疗的PSC患者的直接“正面”比较，并且引用的时间到事件的估计与基于人群的PSC队列没有区别。来自欧洲和北美的系列研究证实了这样一个事实，即尽管生化结果改善，PSC/AIH重叠组和经典PSC组的无移植生存率相似，但低于AIH组的预期生存率。

国际多中心数据估计，经典PSC和PSC/AIH重叠综合征的5年无移植生存率分别为71-85%和61-92%反过来，儿科文献引用PSC/AIH重叠综合征和大导管PSC的5年无事件生存率分别为69%和67%。

长期免疫抑制存在患者伤害风险。此外，AIH重叠的诊断标签是介入性PSC临床试验的常见排除标准。考虑到AILD的动态特性，随着时间的推移，年轻AIH患者有可能（甚至可能是预期的）演变为主要的胆道狭窄疾病，ASC的标签不应被误解为无限期继续免疫抑制的硬指征。反过来，在确定是否适合终止免疫抑制时，不应将AIH缓解目标应用于PSC/AIH重叠综合征的患者。人们可能会假设，虽然免疫抑制减轻了实质炎症，但这对胆管损伤或纤维化没有有利的影响。虽然在发病时开始免疫抑制试验是合适的，但临床回顾和对胆管造影表现的密切纵向随访将是长期治疗的关键，并指导免疫抑制的逐步降低。这与大多数人终生免疫抑制的AIH模式形成对比。

我们提出PSC/AIH重叠综合征和ASC的临床特征并不典型，而是代表PSC的“炎症”阶段，在疾病过程的早期表现出来，然后在老年时进展为更经典的PSC表型。

首先，与包括IBD在内的其他免疫介导的疾病一样，AILD的表现是异质性的，具有横断面和纵向的患者内部变异性。在克罗恩病中，人们普遍认为，随着时间的推移，患者可以从炎症期进展到纤维狭窄期。然而，我们承认，这种进展可能不是线性的，在此过程中可能出现炎症或继发性“AIH样”信号（也许是预期的），特别是在年轻患者中。虽然我们对PSC发病机制的有限掌握阻碍了对这种异质性的精确理解，但发病年龄似乎是一个共同的主题。这与年轻的PBC发病模式相似，可表现为血清转氨酶值升高和中重度界面肝炎。假设PSC必须符合单一的静态模式，并且任何偏差都要被单独诊断为另一疾病，这也是不一致的。例如，在慢性乙型肝炎病毒感染中，人们很容易接受免疫反应有不同的阶段，有炎症和非炎症表现之间的过渡以及免疫反应随年龄的变化。在所有的例子中，人们都认为不同的疾病阶段是由共同的病理生理驱动因素引起的。停止抗病毒治疗后的乙型肝炎爆发率，包括许多人肝炎活动的自我消退，应该作为与AILD活动的有趣比较指标。再打一个IBD的比方，许多IBD专家认为，未分类的IBD只是一个占位符，直到“真正的”IBD类型在以后的生活中显现出来同样，在PSC中，持暂时诊断不确定性可能是一种更好的方式，因为它是一种更灵活且正确的方法，可获得更明确的长期诊断。

为此，迫切需要加强儿科和成人从业人员和研究人员之间的合作，以确定长期的自然病史，但也要简化所有年龄的AILD患者的检查，目前各中心和医生之间的工作各不相同。例如，考虑到肠道炎症与AILD之间的强烈关联，以及免疫抑制疗法对肝脏的潜在影响，应考虑对患有AIH的儿童和年轻人进行常规回肠结肠镜筛查IBD。除了长期队列研究——理想地跨越儿科和成人护理之间存在的人为鸿沟——还需要前瞻性观察性临床试验和更高质量的基于人群的数据。这是为了更好地描述所有AILD表型的自然历史和最佳治疗使用的总体目标。最后，我们希望最终把不确定的时代抛在身后，走向一个为临床医生和患者提供机会的时代。