乙肝功能性治愈 | 用药与评价指标,真的尽善尽美了吗?

文摘   2024-11-27 17:17   重庆  


目前,慢性乙型肝炎(CHB)治疗的主要目标依然是最大限度地长期抑制HBV复制、减少并发症的发生、提高患者的生存率,但治疗模式已转为“应治尽治”或“全员治疗”的宽泛范畴,且人们更加关注与希冀的是有关“功能性治愈”的新目标。


现阶段,临床对符合相应治愈条件的“优势群体”的及时发现、筛查与甄别则更为重视。所谓“功能性治愈”又称“临床治愈”,是指在停止抗HBV治疗后,仍能保持HBsAg阴性,伴或不伴抗-HBs阳转;血清HBV DNA持续检测不到;肝脏生化指标正常;肝组织病变改善的状况。

药物治疗只有满足了这些指标,才预示着临床治愈的成功登顶,可以较为放心地停用抗病毒药物。大量的临床研究证实,只有达到了临床治愈条件下的停药,才能够减少停药后的CHB复发及HBV反弹,使患者保持长治久安、有一个持续良好的生活与生存质量。


1

现有的抗HBV治疗方案


迄今临床常用的CHB抗病毒药物,包括核苷(酸)类似物以及干扰素两类。


前者入选我国CHB防治指南的一线品种有恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯、丙酚替诺福韦及艾米替诺福韦四种,后者包括普通干扰素α(IFN)和聚乙二醇干扰素α(PegIFN)两种,以PegIFN最为常用且通常扮演着功能性治愈的主力军角色。


治疗方案通常为上述两类药物之一的单药或NAs与PegIFN的序贯/联合治疗,单用者以NAs居多。


2

功能性治愈方案存在的短板


现今,我国进入功能性治愈方案中的药物并非完美,个人认为至少存在着以下短板或不足。


首先,药物的品种单一,目前仅有NAs和干扰素两类五种主打品种,药物的作用机制仅主要限于抑制HBV DNA复制和免疫清除两个方面,且往往需要将两类药物一起应用(联合或序贯),故实际上可供遴选的治疗方案过于单一。


其次,实现治愈目标的疗程偏长,即使少数达到“优势群体”条件者亦至少需要用药1~1.5年甚至更久,而严重纤维化或肝硬化者可能只有起点,不确定终点。


再者, PegIFN价格不菲,即便为用药一年的标准疗程,动辄亦需要几万元之巨。


还有,也是最令用药者难以接受的是,在实现功能性治愈目标的整个疗程中,作为主打药物的PegIFN,有诸多不良反应长期或持续存在,一如夏天挥之不去的苍蝇,萦绕着用药者,令医患双方均不胜其烦,如除发烧外,其它反应的发生概率虽然较低,但可能变换着不同花样,贯穿于疗程始终。如关节酸困、乏力、消瘦、食欲不振、白细胞减少等,严重者还可能因有甲状腺功能减退、肾脏、骨髓和呼吸系统影响等器官损害,诸般困扰加身于疗程中,使不少人因之而被迫中途停药,掣肘用药使之半途而废或劳而无功。


最后,两类药物如若单用,性价比偏低如干扰素类单用的总体治愈率不到8%,NAs类单用,即便是如同丙酚替诺福韦,亦仅为1%。临床治愈率均未突破个位数,实属乏善可陈的无奈之举。即使时下最为推崇的两类药物的联合或序贯用药方案,总体的HBsAg消失/抗-HBs血清转换率亦不足40%,而且还不能完全确定成功登峰后停药是否复发、何时复发、是否需要复治,还会给用药者带来的一系列后续烦恼。这其实也是CHB抗病毒治疗迄今的瓶颈与无奈。


因决定HBV感染能否真正治愈的桎梏,是潜存于肝细胞核内的HBV cccDNA,目前问世的所有抗HBV药物对此还是鞭长莫及或力有不逮。它意味着,面对“功能性治愈”这顿貌似高大上的丰盛大餐,另有约60%甚至更多的用药者,在践行尝试治愈过程中,一直需要在漫漫长路上前行。每天还可能需忍受着来自心理、躯体、经济等诸方面的负性体验,以及失眠、焦虑等不良状态,一旦失去用药耐心,最终还只是治的一个围观者。


3

关于CHB抗病毒疗效的传统评价指标


1998年随着全球首个NAs拉米夫定的问世,虽然按下了CHB抗病毒治疗的起始键,但因其耐药性较高、抗HBV作用较弱、停药后易复发等不足,一直是横亘在慢性HBV感染者欲否用药的最大顾虑。


直至2005年,新一代的NAs新品种恩替卡韦投入临床使用后才稍有消减。此间于2001年含有聚乙二醇的长效干扰素α(PegIFN)又横空出世,使CHB的治疗曾经有一个近10年左右的PegIFN应用黄金时段。当时发现PegIFN不仅能够直接抗HBV,且有免疫调节作用,不易出现耐药,是治疗亮点。


当时为评价干扰素的疗效,曾提出三个至今依然很有临床意义的评价标准,即“摘金、夺银、保铜”


保“铜牌”是指初始用药治疗的CHB,经过应用抗HBV药物后,出现肝功能逐渐好转,然后恢复正常;HBV DNA载量先下降然后保持持续阴转;肝脏的炎症也随之逐渐减轻,患者的纤维化指标亦可明显改善,轻、中度者还可能恢复正常,患者可一如常人般的重返工作岗位,恢复健康的日常生活,并且保持病情的长期稳定,意味着像在体育大赛中获得了的“铜牌”。


“夺银牌”则是指在保持铜牌的基础上,患者进一步出现的血清HBeAg转阴,并且产生抗-HBe,出现HBeAg/抗-HBe的血清转换。


“摘金牌”是在保铜夺银的前提下,机体的免疫反应进被一步激活,获得HBsAg的阴转,有些甚至可以诱发抗-HBs的出现,意味着CHB的治愈。


一般能达到功能性治愈而成功登顶者,其治疗过程大抵都要经历上述三个阶段。但此过程绝非一蹴而就,许多人可能大多停留在“铜牌”期间或是一直蹒跚在“夺银”的路上,长期未能“摘金”。


END

本文作者:程书权

桂林市第三人民医院 肝病科 、《肝博士》编委



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