03
抗HBV新药治疗
在功能性治愈释放潜力
目前进入临床试验的功能性治愈新药有40余种，主要分两大类（表1）：
①靶向病毒的新药（DAA），主要分抑制HBV复制和降低HBV抗原产生两类；
②靶向宿主的新药（DHA），主要分诱导固有免疫、诱导适应性免疫、治疗性疫苗和抗体制剂等。
表1. 慢性乙肝功能性治愈的新药（源自讲者幻灯）
但目前慢性乙肝功能性治愈最有希望的新药是反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。
01
反义寡核苷酸（ASO）：比罗维森（Bepirovirsen，BPV）Ⅱb期临床试验进展
Buti等报告比罗维森 Ⅱb期 B-Together多中心随机开放临床试验：
▶ 给慢性乙肝患者每周皮下注射比罗维森 300 mg，连续治疗24周；
▶ 然后每周皮下注射Peg-IFN-α180 μg，治疗24周；
▶ Peg-IFN-α停药后随访24周。
临床试验结果：
所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9% （5/55）；
基线HBsAg ≤3000 IU/mL患者的HBsAg和 HBV DNA消失率为14%（5/37）。
试验结果提示比罗维森与Peg-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率。
比罗维森 Ⅲ期临床试验（B-Well）正在进行中。
02
siRNA Xalnesiran（RG6346）的Ⅱ期临床试验进展
罗氏公司研发的Xalnesiran（RG6346）联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod（一种TLR-7激动剂）Ⅱ期临床试验的受试者需满足以下条件：
①确诊慢性乙肝≥6个月；
②NAs治疗≥12个月；
③HBV DNA ＜定量下限或＜20 IU/mL；
④ALT＜1.5×ULN；
⑤无肝硬化。
有研究将满足上述条件的入组患者随机分为5组：
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试验结果提示Xalnesiran（RG6346）联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod可提高HBsAg消失率。但HBsAg消失只见于基线HBsAg＜1000 IU/mL的慢性乙肝患者。
03
进入Ⅱ期临床试验的免疫调节剂新药（表2）
表2. 进入Ⅱ期临床试验的免疫调节剂新药
但至今尚无一种免疫调节剂新药被证明可获得功能性治愈。
04
联合治疗，目前功能性治愈最有希望的治疗策略
目前功能性治愈最有希望的治疗策略是：抑制病毒复制、降低HBV抗原产生和恢复对HBV的免疫应答药物联合治疗（图5）。
图5. 慢性乙肝理想的联合治疗策略
但何时联合、不同药物如何序贯治疗、治疗的持续时间、个体化治疗等尚需进一步研究。庄辉院士表示，山高路崎，行则将至！慢性乙肝功能性治愈不是梦，人类终将治愈慢性乙型肝炎！
文章来源：国际肝病
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