能够响应葡萄糖“自调节”活性的胰岛素能够帮助缓解因药物过量而导致致命的低血糖等问题，从而帮助糖尿病患者更放心地使用进而更好地控制血糖[1]。虽然四十多年前人们已经开始这方面的探索[2]，但是目前仍然没有特别好的解决方案[1]。
近日一项发表在Nature的工作带来重要进展。一种新设计自身带“葡萄糖感应开关”的胰岛素可以在糖尿病人血糖范围（3到20mM）3.2倍调整与胰岛素受体的亲和力（体外数据），并在大鼠与猪等动物展现降低低血糖风险，同时更有效控制血糖过高的支撑数据[1]。
该“自调节胰岛素”的关键是在胰岛素B链两端加上响应生理浓度的葡萄糖并通过调节构象影响胰岛素活性的化学基团[1]。
具体而言，研究人员通过在胰岛素B链N端加上（带linker）葡萄糖的衍生物-glucoside化学基团，C端加上（带linker）能够实现让葡萄糖与glucoside竞争性与之结合的macrocycle化学基团来实现“葡萄糖感应开关”[3]。这样，在葡萄糖浓度过低的时候，B链两端的化学基团（glucoside-macrocycle）可以结合并驱动整体构象改变，进而抑制胰岛素与其受体的结合[1]。
“自调节胰岛素”- NNC2215的原理示意图[1]。
动物实验显示NNC2215可以葡萄糖浓度依赖地自调节活性；在葡萄糖浓度高的时候高活性，葡萄糖浓度低的时候低活性[1]。
该项工作的通讯作者是丹麦诺和诺德(Novo Nordisk)的Rita Slaaby，2024年10月16日在线发表在Nature；研究人员表示该策略还能够用来设计更多响应其它分子浓度的“自调节元件”[1]。
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很实用的工作；很强调生理血糖浓度下的调节，以及在体效果。
类似的设计策略还有望用于“自适应免疫治疗”，“炎症风暴”响应地自终止治疗。
不过后续还是要关注潜在的免疫反应；以及药物动力学改变（特别是药物的分布, 比如潜在影响胰岛素通过血脑屏障）带来的潜在影响。
