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最新一项发表在Science的工作开发新方法拓展了可设计蛋白的空间，高准确度（比对单颗粒冷冻电镜结构Ca-RMSD 1.08 Å, 1.91
Å）设计长达1,000个氨基酸残基的单链蛋白，并且可以设计蛋白二聚体（同源或异源）等，从而为从头设计的蛋白的应用带来了更多可能[1]。
该方法，研究人员称之为- relaxed sequence optimization(RSO)，的关键点是结合强化学习策略和“放松”的序列空间（指的不受物理现实限制，每个位点可以是20种氨基酸的叠加态），实现丝滑且直接的损失函数计算（预测的结构和目的结构的差距）与序列调整。这样，就可以帮助设计更好的蛋白骨架（backbone）[1]。
得到蛋白骨架之后，通过ProteinMPNN[2]（放弃叠加态，利用生成的骨架几何结构来产生可行的序列）还原序列，然后结合ESMFold
[3]或Alphafold2[4]预测/筛选ProteinMPNN产生的序列，最终完成蛋白设计[1]。
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RSO结合强化学习策略和 “放松” 的序列空间产生更好的蛋白骨架，扩展蛋白设计空间[1]。
研究人员后续通过X射线晶体学（3x）与单颗粒冷冻电镜（2x）等验证了RSO设计的蛋白的准确性[1]。
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RSO高准确度设计长达1,000个氨基酸残基的单链蛋白[1]。
该项工作的通讯作者是来自慕尼黑工业大学的Hendrik Dietz和来自哈佛大学的Sergey Ovchinnikov；2024年10月24日发表在Science[1]。
研究人员表示接下来引入AlphaFold3[5]或者RoseTTAFold All-Atom[6]可以进一步设计蛋白-小分子以及蛋白-DNA互作等[1]。
Comment(s):
很酷的“强化学习”+“叠加态”的理念；长链蛋白设计的准确性确实蛮impressive。
不过仍然面临局部最优，以及无法处理二硫键等问题（很难引入半胱氨酸（cysteine）），这就限制了设计的蛋白可实现的“功能/活性空间”。
后续结合二硫键引入前后蛋白结构的变化“大数据”，或者引入蛋白折叠时序信息，或许可以开发专门的模块来“精调”蛋白设计。
[1] C.
Frank et al., “Scalable protein design using optimization in a relaxed
sequence space,” Science (80-. )., vol. 386, no. 6720, pp. 439–445, Oct.
2024, doi: 10.1126/science.adq1741.[2] J.
Dauparas et al., “Robust deep learning–based protein sequence design
using ProteinMPNN,” Science (80-. )., vol. 378, no. 6615, pp. 49–56,
Oct. 2022, doi: 10.1126/SCIENCE.ADD2187/SUPPL_FILE/SCIENCE.ADD2187_SM.PDF.[3] Z.
Lin et al., “Evolutionary-scale prediction of atomic level protein
structure with a language model,” bioRxiv, p. 2022.07.20.500902, Jan.
2022, doi: 10.1101/2022.07.20.500902.[4] J.
Jumper et al., “Highly accurate protein structure prediction with
AlphaFold,” Nature, vol. 596, no. 7873, pp. 583–589, Aug. 2021, doi:
10.1038/S41586-021-03819-2.[5] J.
Abramson et al., “Accurate structure prediction of biomolecular
interactions with AlphaFold 3.,” Nature, 2024, doi:
10.1038/s41586-024-07487-w.[6] R.
Krishna et al., “Generalized biomolecular modeling and design with
RoseTTAFold All-Atom,” Science (80-. )., vol. 384, no. 6693, p.
eadl2528, Oct. 2024, doi: 10.1126/science.adl2528.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1741商务合作：mss@pku.edu.cn（要求：1. 过审核， 2. 标题带标识）
