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TNF-α阻断药物2023年销售额在400亿美元以上[1]，通过靶向TNF受体来阻断该关键的炎症通路有望带来更好的效果[2]。
近日一项发表在Science的工作就通过
“二阶RFdiffusion” 设计受体结合蛋白，实现了强效力高特异的TNFR（tumor
necrosis factor receptor）超家族阻断和激活[3]。
该方法的关键点在：1. 涵盖更大潜在互作区域的互作蛋白设计；2. 在常规RFdiffusion的基础上[4]，通过partial diffusion[5]，也就是在初步互作蛋白的基础上重新分解、加噪与去噪，强化了亲和与特异性，并且可以 “转移” 特异性到其它同家族蛋白（通过围绕着同家族的另一种蛋白来partial
diffusion）[3]。
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RFdiffusion概览[4]。
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“二阶RFdiffusion”进一步提高蛋白结合的亲和与特异性[3]。
研究人员通过这种方法设计了TNFR的单价阻断蛋白（避免意外的受体激活），以及进一步设计多价环形polymer来激活TNFR超家族的OX40与4-1BB受体[3]。
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通过“二阶RFdiffusion”设计的单价蛋白阻断TNF-α通路；多价环形polymer激活OX40通路[3]。
该项工作的通讯作者是华盛顿大学（University
of Washington, Seattle）David Baker；2024年12月5日发表在Science[3]。
研究人员表示该方法有望通用高效地设计受体的激活/阻断分子，从而避免了常规复杂耗时的动物免疫、抗体筛选等环节[3]。
Comment(s):
这种“二阶RFdiffusion” 效果确实不错，并且这种强化看起来比较通用；将来还有望用来极速设计阻断蛋白，来应对新发病毒之类。
不过这种从头设计的蛋白比较难绕过免疫反应之类问题；将来通过“学习”人内源抗原特征来“人源化”蛋白骨架设计或许可以缓解这种问题。
[1] “TNF
Alpha Inhibitors Market Report 2024 - TNF Alpha Inhibitors Market Size And
Share Analysis.”
https://www.thebusinessresearchcompany.com/report/tnf-alpha-inhibitor-global-market-report
(accessed Dec. 06, 2024).[2] S.
Yang, J. Wang, D. D. Brand, and S. G. Zheng, “Role of TNF-TNF Receptor 2 Signal
in Regulatory T Cells and Its Therapeutic Implications.,” Front. Immunol., vol. 9, p. 784, 2018, doi:
10.3389/fimmu.2018.00784.[3] M. Glöglet al., “Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily
antagonists and agonists,” Science (80-. )., vol. 386, no. 6726, pp.
1154–1161, Dec. 2024, doi: 10.1126/science.adp1779.[4] J. L.
Watson et al., “De novo design of protein structure and function with
RFdiffusion,” Nature, pp. 1–3, Jul. 2023, doi:
10.1038/s41586-023-06415-8.[5] K.
Zhao, A. L. Y. Hung, K. Pang, H. Zheng, and K. Sung, “PartDiff: Image
Super-resolution with Partial Diffusion Models,” pp. 1–14, Jul. 2023, [Online].
Available: http://arxiv.org/abs/2307.11926https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1779商务合作：mss@pku.edu.cn （要求：1. 过审核；2. 标题明确标注）
