体外冲击波镇痛作用的分子机制：侧重于筋膜疼痛感受器
本期小多翻译分享一篇2022年5月17日发表于《Life》的综述文章，探究体外冲击波治疗对肌筋膜疼痛综合征的作用。囿于篇幅较长，本文分期发布。
摘要
近年来，体外冲击波疗法(ESWT)因其对各种骨病和软组织病变的潜在益处而受到越来越多的关注，在缓解疼痛和功能恢复方面取得了良好的效果。事实上，ESWT已成为一种替代性、非侵入式且安全的疗法，用于治疗许多肌骨疾病，包括肌肉筋膜疼痛综合征(MPS)。 特别是，MPS是一种常见的慢性疼痛状况，在肌骨问题受累患者中所占比例最大。值得注意的是，筋膜系统的感觉神经和痛觉感受器在MPS疼痛发生时起关键作用。同时，越来越多的证据表明，ESWT 的应用会导致感觉无髓神经纤维的选择性丧失，从而诱导长效镇痛。
本综述讨论的研究结果将为我们提供全新观点，进一步丰富我们对深筋膜疾病之间复杂相互作用的认识，包括神经支配的变化、筋膜痛觉感受器的敏化、MPS慢性肌骨疼痛的病理生理学以及EWST诱导的镇痛。此外，深入了解ESWT镇痛作用的分子机制可能会拓宽冲击波临床实践领域，远远超出肌骨系统或其最初用于碎石术的范围。
1 背景
在过去几十年里，体外冲击波疗法(ESWT) 作为一种非侵入疗法，已成为外科手术的替代方案，用于治疗累及腰部和上、下肢各种肌骨疾患[1]。20世纪80年代，冲击波治疗首次应用于治疗尿路结石的临床常规疗法(碎石术)[2,3]，其应用迅速扩展到各个医学专业，在骨骼和软组织愈合、疼痛缓解和功能恢复方面取得了良好的效果。由于在ESWT过程中仅有相关的轻微牵涉痛和轻微血肿等可忽略的副作用，该疗法是一种安全、有利、耐受性良好的疗法，无手术风险或严重并发症。因此，越来越普遍采用ESWT治疗各种不通过肌骨疾病，其包括肌腱疾病(包括钙化和非钙化)、足底筋膜炎(PF)、外上髁炎(“网球肘”)、大转子疼痛综合征、骨不连骨折以及包含缺血性坏死的关节疾病[4]。在骨科，ESWT在治疗病理性新钙化方面呈现了令人鼓舞的结果。多项研究报道钙化肌腱炎患者ESWT后，钙化灶完全或部分蜕变/碎裂，疼痛缓解，肩关节活动显著改善[5-9]。值得注意的是，在ESWT后两年内未观察到钙沉积的复发[10]。此外，有极充分的证据支持使用低能量ESWT治疗疼痛相关的肌腱疾病，如慢性足底筋膜炎[11-13]。
尽管冲击波的确切分子机制在很大程度上仍不清楚，但越来越多的证据表明，采用ESWT治疗运动系统可能有多种积极效应，而不是通常想当然得纯粹的机械裂解效应。这些效应包括血流灌注增加、新生血管生成效应、成骨和成纤维细胞刺激[14-19]。此外，最近的出版物表明，ESWT干预在抑制细胞炎症方面具有积极作用[20，21]。实验结果表明，冲击波调节巨噬细胞的活动，减少白细胞浸润，调节细胞因子和趋化因子的产生[22-24]。此外，冲击波可通过调节骨骼和软组织内的干细胞活动来促进组织修复和再生[25-28]。
除上述由冲击波诱导的细胞和分子机制外，镇痛效应是最耐人寻味的。大量随机对照试验(RCT)表明，ESWT可有效缓解其他常见非手术疗法难以治愈的慢性足底筋膜炎的疼痛[29，30]。因此，目前对ESWT作为多种急、慢性肌骨疼痛病症的替代性疗法的兴趣日益增加。其中包括肌筋膜疼痛综合征(MPS)[31-33]，MPS是一种疼痛性疾病，其特征是骨骼肌纤维或肌肉筋膜中存在可触及的高应激结节，称为肌筋膜激痛点(MTrPs)[34，35]。MPS包括急性和慢性两种形式，是最常见的致残性肌肉骨骼疼痛综合征之一[33，36，37]。值得注意的是，与MTrPs相关的牵涉痛和/或疼痛敏感性增加构成MPS诊断主要标准。此外，背角敏化是MPS中特定身体部位持续疼痛的关键因素[38]。MPS患者受累于源自周围筋膜的局部肌肉疼痛和牵涉痛；这反过来减少了活动范围，导致肌无力和残疾，从而对生活质量产生负面影响。因此，疼痛缓解和功能改善是大多数当前疗法的主要终点，这些疗法包括侵入性和非侵入性技术(即干针、超声治疗、拉伸、按摩、肌效贴)[39–44]。但应注意的是，大多数针对MPS的处方干预措施镇痛效果有限，疼痛往往会持续存在，甚至随时间推移而恶化[45]。相比之下，越来越多的证据表明，进行多次ESWT后，长效镇痛可持续数月至数年[31，35，46-50]。
关于ESWT缓解肌骨系统疼痛的分子机制提出了各种假说[47，48，51-54]。一种假设是，ESWT可以通过减少治疗区域的疼痛相关神经肽P物质(SP)和其他疼痛介质的释放来改变疼痛传导[52，55]。此外，冲击波焦域作用范围内无髓纤维的选择性破坏在介导ESWT诱导的长效镇痛中起着关键作用[56]。其他作者推测，退化的感觉神经纤维中降钙素基因相关肽(CGRP)的消散可诱导神经源性炎症，从而阻止局部神经再生[47,48,51]。
就这点而言，值得一提的是，与底层肌肉相比，筋膜组织显示出更强的多感觉神经纤维的神经支配，包括伤害感受能力的神经纤维[57-59]。因此，筋膜系统近来逐渐成为包括MPS在内的肌肉骨骼疼痛和功能障碍的主要致病因素[58,60–64]。
因此，本综述概述了ESWT对肌骨系统有益作用的分子机制后，我们讨论了MPS疼痛与深筋膜改变之间的复杂关系，以及EWST缓解疼痛的可能分子机制，重点是筋膜感觉神经纤维和疼痛感受器。
2 ESWT生理学和生物学
2.1 作用机制：技术方面
体外冲击波治疗由体外产生的两相脉冲声波，携带能量并在组织中三维传播，引发压力快速上升[65]。特别是，冲击波是由在5 ns内从5兆帕快速上升至120兆帕的正压脉冲相，及随后约20兆帕的负压脉冲相组成[66]。正压相和负压相均会对治疗的组织产生物理/机械效应(如吸收、反射、折射、空化)[21，67]，随后因机械转导而产生各种分子和生物效应。事实上，ESWT可触发众多细胞信号通路的活化，以及多种生物分子的释放[17，20，21]。
2.2 体外冲击波治疗的类型：聚焦冲击波与径向冲击波
在临床实践中，使用了两种不同类型的体外冲击波治疗，即聚焦冲击波治疗(fESWT)和径向冲击波治疗(rESWT)，它们所使用的设备类型不同。fESWT包括聚焦装置(液电式、压电式、电磁盘式、电磁筒式)，而rESWT由径向(弹道)装置组成。具体来说，fESWT在直径2-8mm的狭小聚焦区域产生聚焦波，从而在组织一定深度的蛋形焦域产生最大能流密度(EFD)。相比之下，rESWT的弹道源产生非聚焦波，在治疗头处是最大压力，在皮肤处径向消散[65]。因此，聚焦冲击波(fSW)集中在身体的有限区域，可穿透到组织更深层，而径向冲击波(rSW)则更表浅；因此，rSW通常用于治疗身体较大面积部位[21](图1)。尽管如此，目前大部分骨科研究专注于聚焦冲击波在肌骨系统的应用。
图1 fESWT和rESWT的物理特性和波传播。fESWT产生高能冲击波，集中作用于人体有限、集中区域，且对组织的深度固定。因此，聚焦式冲击波对深部组织(最大可达体表下12厘米深)特别有效，且于深处产生最大能流密度(EFD)。相比之下，rSEWT会产生非聚焦的低能量冲击波，其沿皮肤表面径向扩展。这反过来会在震源处产生最高压力的冲击波，而随着冲击波深入组织，冲击波会逐渐衰减。因此，与fESWT相比，rESWT通常用于治疗身体较大面积、较表浅的部位。
此外，与fESWT发生器相比，rESWT设备产生的最大压力通常要低100倍以上，脉冲持续时间要长1000倍[68]。
EFD是专业人士在临床实践中使用的参数，用于说明冲击波通过垂直于传播方向的治疗区域的能量流。EFD的单位为mJ/mm2（毫焦每平方毫米 ）。因此，ESWT可分成低强度(<0.08 mJ/mm2)、中等强度(0.08-0.28 mJ/mm2)和高强度(高达0.60 mJ/mm2)，可能用于不同的临床应用[65]。
2.3 体外冲击波治疗对骨和软组织的生物学和分子效应
近年来，人们对ESWT的多种生物学特性和临床应用进行了深入而广泛的研究[14–28，69–71]。大量文献表明，ESWT的应用可能会对骨骼和软组织产生各种效应。例如，这种疗法改善肌腱-骨连接处的供血，从而促进组织再生；这是通过刺激新生血管内生长来实现，血管内生长与血管生成因子和成骨因子【VEGF（血管内皮生长因子）、 eNOS (内皮型一氧化氮合酶)、PCNA（增殖细胞核抗原)和BMP-2（骨成型蛋白-2）】的表达增加有关[15，70]。Chen等人证明ESWT可消除受损肌腱中的水肿、肿胀和炎性细胞浸润[72]。转化生长因子-β1(TGF-β1)和胰岛素样生长因子-I (IGF-I)的表达增加负责启动ESWT诱导的有丝分裂和形态发生反应，刺激肌腱细胞生长、增殖，从而修复肌腱。
ESWT诱导的TGF-β1的增加可以触发润滑素的释放，润滑素是一种润滑的粘液糖蛋白，可以增强肌腱滑动并促进组织愈合[73]。此外，冲击波被证明可以促进干细胞自我更新和分化，影响组织愈合和再生[25–28，74]。ESWT通过诱导骨形态发生蛋白和TGF-β1来促进间充质干细胞的成骨分化和骨愈合[75，76]。体外实验研究表明，作为机械转导的结果，冲击波治疗可对不同细胞类型诱导各种生物效应。值得注意的是，ESWT刺激细胞后，促进了细胞增殖和分化，以及细胞代谢、迁移和凋亡的调节[19，20，25，77-79]。此外，有证据表明ESWT可触发一些生物分子的释放，如三磷酸腺苷(ATP)和生长因子，并刺激许多信号通路，从而影响基因表达。参与ESWT诱导生物响应的细胞信号通路和分子的例子包括粘附斑激酶(FAK)、MAPK/ERK ATP/P2X7、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-连环蛋白、细胞外信号调节激酶(ERK；Erk1/2)和p38 MAPK、toll样受体3 (TLR3)、糖原合成酶3β(GSK-3β)、蛋白激酶R样内质网激酶/活化转录因子(PERK/ATF)等[21,80]。
除了再生医学的应用外，目前的文献还支持冲击波在肌骨疾病中的疼痛缓解作用。
越来越多的基础研究报告称，ESWT 的镇痛作用有多种机制，包括小感觉无髓神经纤维的退化、疼痛相关神经肽的减少、伤害感受器的过度刺激和疼痛神经传递的改变 [47,48,51-55]。
