目前关于尿石症形成的理论，比较成熟的是Randall钙斑学说[1]，可在一定程度上解释草酸钙结石形成的过程，并且越来越受到人们的重视。2003年，Evan等对于Randall斑显微结构的研究做了较大贡献，提出了Randall斑可能有助于草酸钙结石形成的观点[2]。此后大量研究涉及动物高草酸尿症结石模型及人类样本，但是Randall斑在草酸钙晶体形成中的真实作用仍未可知。基于形态学、矿物质及矩阵调查提供Randall斑形成的病理学依据，所以从细胞功能上分子水平的分析对于更好理解Randall斑的角色是必要的。然而，基因相关的Randall斑形成至今仍未被较好的认知。本文就有关草酸钙肾结石患者Randall斑基因表达的研究进展综述如下。
1.Randall班的起源追溯
20世纪三四十年代，Randall通过对1000例非选择性尸体肾的研究，开创性地提出Randall斑假说[3]：其一是在肾结石的形成之前肾乳头上存在两种类型的病变，肾乳头在病理条件下能够引起上皮细胞下磷酸钙和草酸钙钙盐的沉积，并侵袭到肾乳头的表面形成I型病变，目前称之为Randall斑；其二是在肾小管上皮细胞坏死和尿液的过饱和的情况下，可形成盐的结晶，并沉积在肾小管上皮而形成Ⅱ型病变，Randall通过对其尸体肾标本的病理观察发现位于肾小管基底膜下的钙化斑(Randall1型)占19％，位于肾小管内的钙化斑(Randall2型)占2％，该病灶可作为结石生长的平台，进而导致肾集合系统内结石的生长。但是Randall研究的标本是尸体肾而不是肾结石患者的活体肾脏，这是其不足之处。
然而，其后50年内关于Randall学说的研究较少，基于Randall试图以此解释所有结石的形成机理，而其后在无结石形成的肾脏中也发现同样的间质内斑块，至此，当时甚至一度认为间质内斑块与结石形成没有相关性[4,5]。当然对Randall斑的研究并没有在此停留，目前有几项关于Randall斑的基础和临床特点的研究报道[6,7]。Evan等对肾结石患者进行肾脏活组织活检，并且观察到Randall斑在肾乳头的顶端，由髓袢周围含钙组织沉积形成。这些沉积被识别出由磷灰石组成[2]。电子显微镜检查证据显示Randall斑位于髓袢的基底膜，而不是在细胞质。通过微计算机断层扫描技术，Williams等报道了Randall斑中结石生长的概念[8]，即草酸钙晶体开始粘附于Randall斑，其主要成分是磷灰石。核磁共振（光谱）分析揭示Randall斑中的磷灰石是磷酸钙的组成部分，此外Randall斑还包括不同比例的蛋白质、粘多糖、脂质和碳酸盐[9]。另一研究通过使用X射线微分析和电子显微镜检查表明Randall斑既含有高水平锌，并且与钙化胶原纤维有关及膜泡中也有晶体呈现[10]。
2. Randall班的基因表达
Randall斑与草酸钙结石形成的因素之间的关联目前是有争议的。尿量、泌尿系钙盐及柠檬酸盐的排出和血清骨钙素的水平似乎与Randall斑有一定关系[11]。然而，相关研究表明，通过24小时尿液分析及CT成像预测，肾小管内栓塞与肾结石形成更加有关，而不是Randall斑[12]。据调查，虽然日本泌尿系代谢异常的比率较美国低，但是尿石症的患病率在两个国家都在10%左右[13]。这一发现显示不仅代谢水平，而且分子水平研究对肾结石发病机理特点是必要的。由于形态学和分子学分析为了确定Randall斑的发病机理，都被要求去分析草酸钙结石形成Randall斑的关联，所以从肾结石患者取出的乳突状组织样品，进行基因组和免疫组织化学分析就显得很有意义。
随着先进成像技术的出现，特别是通过内镜和活组织检查技术，结石领域对草酸钙结石患者Randall斑块的基因表达有了更深的理解。大部分内镜下可找到典型的肾乳头钙化斑，即Randall斑以白色清晰钙盐区域被观察到，其通常被乳突状突起的上皮细胞覆盖，后可在直视下用活检钳夹取肾乳头钙化斑组织，生理盐水洗净血液，一部分标本立即放入冷冻保存管内，做好标记后置入液氮中保存。另一部分标本以4%甲醛溶液固定，用于免疫组织化学染色。TaguchiK等[14]报道HE染色显示Randall斑周围乳突状上皮细胞的破坏和间质细胞的紊乱。Randall斑硝酸银染色（von Kossa染色）呈阳性，Pizzolato染色呈阴性，提示Randall斑含有磷酸钙成分，而不含有草酸钙。能量分散X射线分析（Energy dispersive x-ray, EDX）揭示钙和磷的光谱与Randall斑区域匹配，其他区域并没有显示他们的光谱。透射电镜术（Transmission electronmicroscopy, TEM）显示在Randall斑周围间质细胞空间内和肾小管细胞基底膜周围间质外有大量的胶原纤维。免疫组织化学透射电镜术显示与不伴有Randall斑的肾小管细胞及间质细胞相比，Randall斑中骨桥蛋白（osteopontin, OPN）大量弥散和高表达，据此认为是草酸钙和磷酸钙结石的代表模型。一项使用全基因组分析及基因重组大鼠的研究中，发现肾小管上皮细胞内OPN表达及晶体周围间质内巨噬细胞迁移成为结石形成的必要因素[15]。Randall斑显示弥漫的OPN表达，这与以前的一些研究是一致的，即Randall斑是由磷酸钙组成，并且它们的起源与胶原纤维及OPN表达是有关联的[16,17]。逐渐增多的胶原纤维及OPN表达在Randall斑生长过程中发挥了决定性作用，它们也在其他分子的表达上有助于产生巨大的变化，例如：涉及炎症反应和免疫、氧化应激和钠/钾转运及通道。
据相关研究报道[14]，微阵列、网络和有效性分析显示草酸钙结石患者Randall斑组织中含有人脂质运载蛋白-2(lipocalin 2,LCN 2)、白介素 11 (IL11)、前列腺素内过氧化物酶-1(PG-endoperoxide synthase 1, PTGS 1)、谷胱甘肽过氧化物酶-3(glutathione peroxidase-3, GPX-3) 和单核巨噬细胞分化(monocyteto macrophage differentiation, MMD) 高表达，及溶质载体家族12成员-1(solute carrier family 12 member 1, SLC12A1) 和非选择性钠离子通道(sodium leak channel Nonselective, NALCN) 低表达。网络分析反应这些基因通过细胞外信号调节直接相互联系[18]。LCN2，也被称为中性粒细胞白明胶酶相关LCN，表达在肾小管细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，与细胞凋亡及炎症相关[19]。IL11，IL6家族中一个成员，与氧化应激和代偿性增殖相关。一些研究报道示LCN2和IL11是急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI) 重要的生物标志物[20]。
PTGS 1，也被成为环氧合酶1，在肾脏中起血管收缩剂作用，并且与高血压的发生、发展有关[21]。Stoller等认为肾结石和Randall斑可能与PTGS1引起肾血管损伤引起有关[22]。另有研究者发现GPX-3在Randall斑组织细胞上有高表达，GPX-3可以提示在Randall斑上有氧化应激的存在[23]。缺血-再灌注损伤和氧化应激与LCN2、GPX3、IL11及AQP1的基因表达有关，磷脂酰肌醇3-激酶（Akt/PI3K）通路与肾细胞凋亡的抑制和血管化生长有关，但是MMD明确地调控Akt/PI3K在巨噬细胞中的激活[24]。因为MMD表达通过促炎巨噬细胞的刺激发生，所以MMD上调导致促炎细胞因子和氧化应激的激活。因此缺血-再灌注损伤和氧化应激的相关基因表达与Randall斑形成有关。
基因SLC12A1和NALCN分别编码相关转运蛋白，SLC12A1是髓袢升支上钠-钾-氯化物转运蛋白的编码基因。SLC12A1的缺乏可导致肾低钾血症、碱中毒、高钙尿症和肾钙质沉着症，并且研究者发现草酸钙结石形成有SLC12A1单核苷酸多态性有关[25]。NALCN是一个非选择性钠离子渗透通道编码基因，主要在神经细胞内与渗透调节有关[26]。虽然NALCN对肾乳突状组织的贡献至今仍未发现，但是这个基因的缺乏可能导致肾小管细胞的破坏及矿物饱和与SLC12A1的改变。
总之，有力证据显示通过促分裂素原活化蛋白激酶（MAP激酶）和Akt/PI3K通路，基因相关的肾脏损伤、血管收缩、氧化应激、巨噬细胞和钠/钾运输和转运通过促炎因子激活有助于草酸钙结石形成中Randall斑的发生。后期我们会着重Randall斑乳突状组织基因表达调控的临床基础研究，这可能会有助于草酸钙结石分子靶向治疗的发展。
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