前言
RET基因变异被认为是甲状腺癌形成发展的重要因素。RET基因融合可见于约10%~20%的甲状腺癌（TC）患者，RET基因突变则可见于＞60%的散发性甲状腺髓样癌（MTC）以及＞90%的遗传性MTC患者[1]。近年来，高选择性RET抑制剂塞普替尼的出现为晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者带来了全新选择。
塞普替尼自2016年EORTC大会发表临床前数据[2]，2017年开始人体临床研究布局[3]，从LIBRETTO-001 I/II期单臂研究[1,4-7]到LIBRETTO-531 III期随机对照研究[8,9]为晚期或转移性RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC成人与≥12岁儿童患者应用塞普替尼提供了强有力的循证医学证据。同时基于LIBRETTO系列研究的优异结果，塞普替尼已先后经FDA[10]和NMPA[11,12]获批上市，全面改写了晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者的临床实践。在此，本文将对塞普替尼在晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC中的关键研究数据进行梳理，以便大家更好认识塞普替尼！
图1. 塞普替尼在甲状腺癌中的临床研究及FDA/NMPA获批信息（以上信息均来自相关文献/壁报截图）
塞普替尼在≥12岁儿童及成年晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者中的应用探索
LIBRETTO-001是一项旨在评估塞普替尼在晚期RET变异实体瘤中有效性和安全性的一项开放标签、全球多中心、多队列的I/II期临床试验，研究分为I期剂量爬坡和II期剂量扩展两个阶段。研究于2017年5月正式启动[3]，并于2018年ASCO年会公布了塞普替尼治疗晚期RET变异实体瘤I期临床试验的研究数据，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性[1]。
在LIBRETTO-001研究中，TC队列包含了RET融合阳性晚期TC队列和RET突变晚期MTC队列（经治和初治两个队列) ，另外研究除入组成人患者外还入组了≥12岁的儿童患者[5,7]。2018年10月，美国甲状腺协会（ATA）年会基于2018 ASCO年会报告的数据进一步更新了LIBRETTO-001研究中晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC人群的前期探索结果[4]；2020年8月，该研究在晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC人群中的研究成果全文登顶《NEJM》[5]；2021年ASCO年会再次报告该研究更大样本量更长随访时间的更新数据[6]；2024年8月，《JCO》发表了LIBRETTO-001研究的长期随访数据，样本量再创新高，晚期RET突变MTC患者达324例，晚期RET融合阳性TC患者达66例。数据显示，143例晚期RET突变MTC 卡博替尼/凡德他尼未经治患者客观缓解率（ORR）达82.5%，中位无进展生存期（mPFS）未达到；152例晚期RET突变MTC经治患者ORR达77.6%，mPFS达41.4个月；24例晚期RET融合阳性TC初治患者ORR达95.8%，mPFS未达到；41例晚期RET融合阳性TC经治患者ORR达85.4%，mPFS达27.4个月（图2）[7]。研究结果表示，无论是晚期RET突变MTC还是RET融合阳性TC（放射性碘难治，如果放射性碘适用）患者，无论是初治还是既往经治患者，塞普替尼均展现出深度持久获益。此外，LIBRETTO-321研究同样证实，中国晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者与LIBRETTO-001研究全球人群获益一致[13]。
图2. LIBRETTO-001研究中甲状腺癌人群的PFS分析[7]
此前，多激酶抑制剂（MKIs）卡博替尼和凡德他尼基于III期EXAM和ZETA研究建立了晚期MTC的一线标准治疗，但该类药物对RET靶点的抑制并不理想，且毒性作用较大，药理半衰期较长[8]。基于此，III期LIBRETTO-531随机对照研究旨在评估塞普替尼是否为RET突变晚期MTC患者的一线优选方案，研究头对头比较了塞普替尼与卡博替尼/凡德他尼在局部晚期或转移性RET突变MTC患者（≥12岁）一线治疗中的有效性和安全性。2023年ESMO大会初次报告了该研究结果[8]，且全文同步发表于《NEJM》[9]。研究达到PFS主要终点，经BICR评估的PFS数据显示，塞普替尼较卡博替尼/凡德他尼一线治疗晚期RET突变MTC可显著改善中位PFS（NE vs 16.8个月；P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.280，95% CI 0.165-0.475）（图3）。此外，塞普替尼同样显著改善了患者的中位无治疗失败生存期（TFFS）（NE vs 13.9个月；HR=0.254，95% Cl 0.153-0.423；P<0.0001）。在肿瘤应答方面，塞普替尼的ORR也取得大幅度提升（69.4% vs 38.8%）[8]。该研究明确了塞普替尼是晚期RET突变MTC患者的一线优选。
图3. LIBRETTO-531研究的PFS分析[8]
在安全性方面，相关研究均提示，塞普替尼治疗≥12岁晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者整体耐受性良好。常见不良事件（AE）为口干、腹泻、转氨酶升高、高血压等，≥3级AE则主要为高血压，转氨酶升高等，但绝大多数AE可通过对症治疗得到有效管理[5,7,8]。特别值得关注的是，在头对头比较的III期LIBRETTO-531研究中，塞普替尼较卡博替尼/凡德他尼 ≥3级TEAEs（52.8% vs 76.3%）和永久停药事件（4.7% vs 26.8%）发生率均大幅降低[8]，力证塞普替尼是晚期RET突变MTC患者疗效与耐受性兼优的治疗选择。
塞普替尼治疗RET变异TC耐药机制的当前探索
目前，关于高选择性RET 抑制剂塞普替尼的耐药机制研究尚不透彻，但已有研究初步揭示了塞普替尼经治后的耐药机制。一项发表在《Nat Commun》的研究收集了LIBRETTO-001中72例接受塞普替尼治疗的晚期肺癌和TC患者的肿瘤活检和血浆cfDNA样本，旨在分析塞普替尼的耐药性演变。研究显示，在18例可评估的经塞普替尼治疗进展的患者中，3例患者为“on-target”耐药突变，其中两例患者出现G810C/S溶剂前沿突变；7例患者为“off-target”耐药突变，包括KRAS、NRAS、BRAF激活突变、MET扩增或FGFR1扩增[14]。研究提示，塞普替尼经治后的耐药机制以“off-target”更为多见，但由于该研究中纳入的患者主要为肺腺癌患者，并不能完全反应塞普替尼在RET变异TC中的耐药机制，不同癌种接受塞普替尼治疗后的耐药谱可能并不一致，针对不同癌种的患者仍需在更大型的研究中进行更为精准的耐药机制探索。
此前，一项发表在《JCO Precis Oncol》的小样本量研究对接受选择性RET抑制剂治疗的MTC患者的耐药机制进行了探索。数据同样显示，MTC患者接受RET抑制剂后的耐药机制以“off-target”为主，占比达75%，包括RAS基因突变(50%)、FGFR2和ALK融合以及MYC p.P44L；“on-target”耐药则包括位于溶剂前沿和铰链区的突变[15]。可以发现，在非小细胞肺癌中常见的MET扩增诱导的RET抑制剂耐药突变并未在该研究的MTC患者中出现。因此，关于塞普替尼在不同RET变异肿瘤中的耐药机制尚需更多研究进行论证，以为患者的后续治疗提供更为精准的指导。
小 结
纵览塞普替尼在晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC中的研究探索可以发现，塞普替尼从LIBRETTO-001 I/II期单臂研究到LIBRETTO-531 III期随机对照研究在≥12岁的晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC患者中保持了一致的有效性和耐受性。同时，塞普替尼目前已被国内外相关监管机构批准用于晚期或转移性RET突变MTC和RET融合阳性阳性TC（放射性碘难治，如果放射性碘适用）成人与≥12岁儿童患者[10-12]，并被写入CACA[16]/ NCCN[17]等权威指南，这进一步支持了塞普替尼在晚期RET突变MTC和RET融合阳性（放射性碘难治，如果放射性碘适用）TC临床实践中的广泛应用。
更多信息请参考：
塞普替尼胶囊说明书：https://upload.medlive.cn/medlive/20240823/nmpa.html
审批编号：PP-SE-CN-0072
审批完成日期：2024-10-07
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Uni
执行：Squid
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