多黏菌素B/多黏菌素E
一、适应症
1.多粘菌素B和多粘菌素E可作用于革兰阴性菌外细胞膜的脂多糖和磷脂上，破坏细胞膜，起到杀菌作用。
2.抗菌谱：均属于窄谱抗菌药物。主要作用于革兰阴性杆菌，可用于碳青霉烯类耐药细菌（CRO）。主要用于铜绿假单胞菌引起的全身或局部感染。细菌对两药有完全交叉耐药性。
CRO包括：碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。
①对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。非发酵菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感；肠杆菌目细菌，包括CRE也对其有高度敏感性；
②革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性欠佳，且变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等对其天然耐药；
③部分革兰阴性球菌（如奈瑟菌属）、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药。
3.适应症：多黏菌素类药物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染（吸入）、中枢神经系统感染及皮肤软组织感染等。
多黏菌素类药物主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染，尤其对其敏感的铜绿假单胞菌等导致的急性泌尿系感染、肺部感染、脑膜炎和血流感染，以及局部感染和眼结膜感染；还适用对其敏感，且其他毒性更低的抗菌药物治疗无效或禁忌的下述细菌导致的严重感染：不动杆菌属、气单胞菌属（尤其导致菌血症时）、大肠埃希菌（尤其泌尿系统感染时）、肠杆菌属、克雷伯菌属（尤其导致菌血症时）、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属，以及肺、皮肤软组织、眼、耳、关节感染等。特别是CRO引起的感染。
4.化学结构：
多粘菌素B（硫酸多粘菌素B）：非前药，以活性形式在人体内发挥作用。主要经非肾途径代谢。多粘菌素B较难分布到肺组织中，故肺中浓度较低。
多粘菌素E（多粘菌素E甲磺酸钠）：前体药物，本身无活性，大部分以原型经肾脏排泄，少部分经肾脏转化为多粘菌素E发挥作用。多粘菌素E在尿中的相对浓度较高。主要经非肾途径排泄。多粘菌素E较难分布到肺组织中，故肺中浓度较低。
多粘菌素E（硫酸多粘菌素E）：非前体药物。
5.多粘菌素B静脉给药后1~2h达到血药峰浓度，更适用于血流感染的治疗。多粘菌素E在尿中浓度高，更适用于尿路感染。
6.硫酸多粘菌素B主要经非肾途径代谢，所以在肾功能不全患者无需调整剂量；多粘菌素E甲磺酸钠主要经肾代谢，当肌酐清除率下降时需要调整剂量。
7.多粘菌素类药物在肺中浓度较低，治疗革兰阴性菌引起的肺炎时，多以雾化吸入方式给药。
8.不良反应：肾毒性、皮肤色素沉着等。
9.用药监测：多粘菌素治疗窗较窄，与产生肾毒性浓度几乎重叠，推荐血药浓度监测（TDM）。
10.三类药物比较：
①多粘菌素类药物可用于CRO，主要用于CRPA。肺中浓度较低，治疗肺部感染时常采用雾化吸入；
②替加环素仅对CRE和CRAB有较好敏感性，对CRPA无效，且不推荐应用于血流、中枢神经系统等部位感染；
③头孢他啶/阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有较好的抗菌活性，对CRAB无效。
二、用法用量 （通常的换算方法为：硫酸多黏菌素B，1 mg = 1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，100万U ≈ 80 mg 质量的CMS ≈ 33 mg CBA［12］；硫酸多黏菌素E，1 mg ≈ 2.27万U）
1.注射用硫酸多黏菌素B：说明书推荐静脉滴注时每50万U需溶于300~500 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射剂中使用。肾功能正常的成年人和儿童1.5万~2.5万U·kg-1·d-1，分2次给药（1次/12 h）；总剂量不超过2.5万U·kg-1·d-1。肾功能正常的婴儿最大剂量可达4万U·kg-1·d-1。说明书中剂量上限2.5 mg·kg-1·d-1仅适用于对多黏菌素B MIC<1 mg/L的病原菌导致的感染。当多黏菌素B对病原菌的MIC位于1~2 mg/L时，推荐3 mg·kg-1·d-1的大剂量和负荷剂量。当多黏菌素B对病原菌的MIC = 4 mg/L时，即便按照3 mg·kg-1·d-1给药，也只有小部分患者的fAUC/MIC能达到20，且缺乏临床用药安全数据。因此，对于MIC超过4 mg/L的病原菌感染推荐联合治疗。注射用硫酸多黏菌素B溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过3 d。
2. 注射用硫酸多黏菌素E：肾功能正常患者每50万U加入5%葡萄糖注射液250~500 ml溶解后缓慢静脉滴注。成人推荐剂量为100万~150万U/d，分2~3次静脉滴注，每日最大剂量不超过150万U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过7 d。
3. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：推荐处方时应详细写明多黏菌素E甲磺酸钠的剂量为国际通用的单位（U）或CBA mg数。对应剂量换算为100万U相当于33 mg的CBA。说明书推荐静脉滴注剂量：肾功能正常患者为2.5~5.0 mg CBA·kg-1·d-1，分2~4次静脉滴注；每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量。多黏菌素E甲磺酸钠可溶解于生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖盐水、乳酸钠林格液以及低渗盐水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸钠应现配现用，以避免在体外转化。
4.肾功能障碍和血液净化患者：
① 注射用硫酸多黏菌素B：主要经过非肾脏途径代谢，基于PK/PD的考虑，肾功能障碍患者和连续肾脏替代治疗（CRRT）患者均不建议调整每日剂量。
②注射用多黏菌素E甲磺酸钠：主要经过肾脏代谢，当肌酐清除率下降时需要调整剂量。
多黏菌素E甲磺酸钠分布容积小，蛋白结合率低，在血液净化时可以通过弥散、对流等方式被清除：
5.急性肝功能障碍患者
应用硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E后出现急性肝功能障碍的发生率低，仅见个案报道，一般认为急性肝功能障碍时无需调整剂量，但仍需密切监测。
6.多粘菌素类药物雾化给药：
对于疑似或者确诊严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素静脉治疗，则应尽量辅助多黏菌素雾化吸入治疗。多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。国内目前尚无多黏菌素吸入专用制剂，可以应用静脉制剂替代。
推荐剂量：（1）多黏菌素E甲磺酸钠：50~75 mg CBA加入3~4 ml生理盐水中振动网孔雾化器吸入，2~3次/d。（2）硫酸多黏菌素B：25万~50万U，溶解于5 ml蒸馏水中，用常规装置雾化，雾化前20 min吸入β2受体激动剂，2次/d。推荐使用振动网孔雾化器。（3）硫酸多黏菌素E吸入剂量为25万~50万U，2次/d。
气道雾化吸入多黏菌素类药物不良反应主要是支气管痉挛。临床对策：立即停止吸入，给予解痉平喘的药物，必要时给予抗组胺、糖皮质激素治疗。对于呼吸衰竭加重的患者，给予必要氧疗和呼吸支持。对于过敏性休克的患者可给予肾上腺素等血管活性药物，以保证灌注压。
7.多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射给药：
对于CRO导致的颅内感染（脑室炎或脑膜炎），可在静脉应用多黏菌素类药物的基础上同时联合脑室内（IVT）或鞘内（IT）注射多黏菌素。多黏菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障，脑脊液浓度难以达标，脑室内或鞘内注射可使脑脊液浓度达标。临床实践中，脑室内注射优于鞘内注射。
推荐剂量：使用剂量与多黏菌素的MIC、脑室大小、每天脑室引流量有关。一般成人剂量：硫酸多黏菌素B：5万 U（5 mg）/次，前3~4天为每天1次；随后至少隔日1次。通过引流管注射时，需夹管15~60 min，甚至有研究建议夹管 2 h，引流液浑浊易堵塞导管时，可在不夹管情况下抬高引流管 2 h后恢复注药前位置。多黏菌素E甲磺酸钠：12.5万 U（4.1 mg CBA）/d。多黏菌素类药物脑室内或鞘内注射应用尚不普遍，目标脑室药物浓度为致病菌MIC的10~20倍，目前国内硫酸多黏菌素B 的MIC多为 0.5 mg/L，成人每天生成脑脊液约0.5 L，即每天需硫酸多黏菌素B剂量为：0.5×0.5×（10~20） = 2.5~5 mg。也有文献报道儿童的剂量为2 000~5 000 U/kg。
疗程：建议每天或隔天送检脑脊液培养，脑脊液培养最后一次阳性后10~14 d 停药。目前硫酸多黏菌素B 脑室或鞘内注射疗程的研究鲜有报道，无统一疗程，多为临床医师经验性治疗，有研究表明疗程<1周的患者病死率更高。
8.联合用药：
①对于CRE所致的感染、尤其是重症血流感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRE敏感的药物；如无真正敏感的药物，可在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。
②对于CRAB所致的感染，应用多黏菌素类药物治疗时，建议联合另一种或更多敏感药物、或非敏感药物中相对折点MIC最低的药物治疗，较多黏菌素单药疗效更优，主要在病原体清除方面效果更优。针对CRAB所致的HAP/VAP及血流感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合利福平，或联合磷霉素，或联合舒巴坦等联合方案均有效果，主要在病原体清除方面较多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗优势显著，但在感染相关病死率、住院天数以及肝肾功能损害等不良反应方面无明显差别；对于腹腔感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素显现出类似优势；对于尿路感染及皮肤软组织感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素同样显现出类似优势。
③对于CRPA所致的感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRPA敏感的药物；如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。
对于CRAB、CRPA、CRE等导致的严重感染，不建议单独应用多黏菌素类药物，推荐以多黏菌素类药物为基础的两药或三药联合应用，联合治疗方案：（1）联合另一种或更多种对CRO敏感的药物；（2）如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。
三、监测
用药期间监测患者肝肾功能、血细胞水平、神经系统不良反应及皮肤反应（色素沉着）等。
参考：中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识
