铜绿假单胞菌（PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，为条件致病菌，能产生绿脓素和荧光素等多种色素，专性需氧，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重。
一、流行病学研究
1.疾病流行病学
①我国医院获得性肺炎（HAP）病原谱中，PA占16.9%~22.0%，居第2位，第1位鲍曼不动杆菌。
②HAP中MDR-PA比例较高，碳青霉烯类耐药PA（CRPA）的比例为36.6%~44.8%，呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的MDR-PA更高。
③PA导致的社区获得性肺炎（CAP）相对较少见。但在需要入住ICU的重症CAP中PA的比例可以高达1.8%~8.3%；在既往感染过PA、罹患支扩、极重度慢阻肺或气管切开患者中PA导致的CAP高达67.0%。
④结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化（CF）患者是PA定植或感染的高危人群。定植的频率随着气流受限的加重而增加。肺功能越差，PA分离率越高。
⑤PA易在结构性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，导致病原体难以清除，反复引起下呼吸道感染。
2.病原菌流行病学
①近5年数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于18.9%~30.7%；对多黏菌素B的耐药率较低（0.5%~1.2%），对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟和哌拉西林的耐药率<20.0%。
②新型酶抑制剂复合制剂头孢洛扎/他唑巴坦对86.0%~95.0%临床PA菌株敏感，并对60.0%~80.0%耐头孢他啶和耐美罗培南PA菌株仍然敏感；头孢他啶/阿维巴坦对84.0%~97.0% 临床PA菌株敏感。
3.耐药机制
耐药表现形式：大多表现为MDR-PA，少部分菌株表现为广泛耐药PA（XDR-PA）或全耐药PA（PDR-PA）。CRPA是指对亚胺培南、美罗培南或多利培南任何一种碳青霉烯类耐药的PA。“难治”耐药性PA（DTR-PA），即对以下所有药物不敏感的PA：哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星和左氧氟沙星。
耐药机制类型：
（1）天然耐药和获得性耐药的常见机制：①外膜通透性降低，并与外膜上的主动外排系统协同发挥作用。最典型的是D2通道缺失导致亚胺培南耐药。②主动外排系统过度表达：与细菌耐药相关的外排系统有4个，分别是MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN和MexXY-OprM，主要介导β-内酰胺类、氟喹诺酮类和（或）氨基糖苷类耐药，形成MDR。③产生灭活酶：最常产生的β-内酰胺酶是AmpC酶，介导对青霉素类和头孢菌素类耐药；部分菌株产金属酶（如IMP和VIM型），介导对碳青霉烯类耐药。④其他新耐药机制：例如ftsK（细胞分化相关基因）突变在PA对环丙沙星和β-内酰胺类耐药中起一定的作用。
（2）适应性耐药机制：指由于响应环境刺激而导致基因和（或）蛋白质表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力，当去除刺激因素时适应性耐药是可逆的。最典型的机制是生物被膜形成和细菌持留，多见于结构性肺病合并慢性感染患者。在应用抗PA抗菌药物基础上，可以加用阻止或破坏生物被膜形成的药物，如阿奇霉素；针对持留性感染，目前尚无针对性药物，但已在体外筛选出一些分子化合物。部分氟喹诺酮类药物既具有抗PA活性又具有抑制生物被膜形成的作用。
二、诊断
（一）急性下呼吸道感染
1. 高危因素：
（1）PA急性下呼吸道感染高危因素：
①既往有下呼吸道PA分离史；
②结构性肺疾病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是FEV1占预计值%<30%；
③基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×109/L、应用糖皮质激素（泼尼松>10 mg/d）或其他免疫抑制药物超过1周；
④90 d内全身抗菌药物使用史；
⑤接受有创检查、治疗或手术；
⑥在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水。
（2）MDR-PA急性下呼吸道感染高危因素：
①呼吸道MDR-PA分离史；
②MDR-PA流行区获得的感染；
③90 d内全身广谱抗菌药物使用史；
④接受有创检查、治疗或手术，特别是人工气道、机械通气治疗。
（3）PA急性下呼吸道感染预后不良危险因素：
①年龄≥65岁；②慢性肝脏疾病；③神经系统疾病；④ARDS（急性呼吸窘迫综合征）；⑤急性肾功能衰竭；⑥不恰当的经验性抗感染治疗。
2.临床表现：包括肺炎（CAP、HAP和VAP）、气管支气管炎、肺脓肿和脓胸。常表现为急性发热、咳嗽、咳痰、气促，不常见表现包括咯血和胸痛。当患者咯黄绿色脓性痰时要警惕PA感染可能。肺部影像学改变缺乏特异性，常表现为支气管肺炎，可伴有小结节和小透亮区的“微脓肿”，少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿，可伴有胸腔积液。实验室检查常伴有感染指标的上升。
3.诊断标准：临床表现符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸的诊断标准，同期合格下呼吸道标本分离到PA，结合PA急性感染高危因素进行诊断。
（二）慢性下呼吸道感染
1.高危因素：
（1）慢性结构性肺病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者；
（2）长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者；
（3）反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者。
2.诊断标准：根据下列几点综合评估：（1）存在PA慢性感染的高危因素；（2）有下呼吸道感染的临床症状和体征，影像学出现持续性、新的或加重的肺部渗出、浸润、实变等；（3）合格下呼吸道标本病原学检测阳性：1年内分离出PA（至少间隔3个月）≥2次。
（三）病原学诊断和药敏检测
1. 标本：痰、BALF，对于合并胸腔积液的下呼吸道感染患者，推荐采集胸腔积液进行病原学检测。对于肺部病灶广泛、病情危重、免疫缺陷、经验性治疗失败的患者，推荐在抗菌药物使用或更换前规范采集血液标本进行病原培养和其他相关检测。
2.病原学检测：临床高度怀疑PA感染而常规检测阴性，特别是已给予经验性抗菌治疗但疗效不佳的患者可采用分子诊断技术进行病原诊断，如PCR技术、基因芯片、mNGS等。
3.药敏检测：对反复培养阳性的住院患者至少每3天进行1次药敏检测。建议有条件的医院进行碳青霉烯酶表型确证试验，主要识别丝氨酸酶或金属酶。
（四）感染和定植的鉴别
根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等各方面信息综合判断是否为感染。需要关注：①阳性结果是否来自合格的呼吸道标本；②是否具有PA感染的高危因素；③是否存在明确的下呼吸道感染诊断；④PA出现的时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重的时间相符合；⑤病情加重是否能够排除其他原因；⑥是否下呼吸道标本多次分离到PA，且未被经验性治疗所覆盖；⑦使用敏感药物抗PA治疗是否有效。
当定植和感染临床判断困难时，需要根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA。对免疫功能低下（特别是粒细胞缺乏）或合并脏器功能衰竭的下呼吸道感染危重症患者，进行相对积极的治疗是合理的。同时，感染和定植的判断是个动态过程，无论是否开始针对PA的抗菌治疗，都需要动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及患者对治疗的反应，及时调整诊断和治疗策略。
三、治疗
（一）治疗原则
1.治疗目标：包括清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等。
2.总体原则：（1）基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物，进行单药或联合治疗。对于MDR-PA下呼吸道感染如存在敏感药物且其肺内药物分布充分，可予以单药治疗，否则应选择抗PA活性较强的药物联合治疗。对于DTR-PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。
（2）治疗PA感染的抗菌药物剂量通常高于治疗其他革兰阴性菌感染的剂量。在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和PA耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。纠正引起PA感染的危险因素，避免再次发生PA感染。
（二）具有抗PA活性的抗菌药物
1. 抗PA β-内酰胺类：临床常用的药物包括青霉素类、头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类，属于时间依赖性抗菌药物，T>MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分3~4次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。
（1）抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等，其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦，具有较强的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一，常用剂量为4.5 g，q6~8 h，静脉滴注。主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调。
（2）抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括头孢他啶（2 g，q8 h）、头孢哌酮（2 g，q8 h）、头孢吡肟（2 g，q8~12 h）、头孢哌酮/舒巴坦（3 g（2∶1剂型），q6~8 h），以及头孢他啶/阿维巴坦（2.5 g，q8 h）、头孢洛扎/他唑巴坦（3 g，q8 h）、头孢地尔（2 g，q8 h）。此类药物主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调、肝酶升高等。
（3）抗PA碳青霉烯类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括美罗培南（1 g，1次/6~8 h，对DTR-PA感染可用至2 g，1次/8 h，输注时间>3 h）、亚胺培南（0.5 g，1次/6 h；或1 g，1次/6~8 h）、帕尼培南和比阿培南（0.3~0.6 g，1次/6~8 h），及亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦（1.25 g，1次/6 h）、美罗培南/法硼巴坦（4 g，1次/8 h），后两者已被批准用于HAP/VAP、复杂尿路感染和复杂性腹腔内感染。此类药物主要不良反应为肠道菌群失调。
（4）单环β-内酰胺类：氨曲南一般不单独用于PA下呼吸道感染，应与其他抗PA有效药物的联合应用。多用于对青霉素类及头孢菌素类过敏者以及产金属酶PA感染者。常用剂量为2 g，1次/6~8 h，静脉滴注。常见不良反应为静脉炎、皮疹、胃肠道反应。
2. 抗PA氟喹诺酮类：主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。左氧氟沙星常用方案为0.5~0.75 g，1次/d，静脉滴注；重症感染可用至0.5 g，1次/12 h，静脉滴注。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故采用日剂量分2~3次给药，常用方案为0.4 g，1次/8~12 h，静脉滴注。西他沙星推荐100 mg，1次/d，中重度复杂感染可增加至100 mg，1次/12 h，口服。此类药物常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。
3. 氨基糖苷类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax/MIC通常推荐的静脉应用剂量阿米卡星为15 mg/kg，1次/d；妥布霉素和庆大霉素为5.1 mg/kg（病情危重时7 mg/kg），1次/d。此类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苷类药物有助于提高疗效。此类药物常见不良反应为肾毒性与耳毒性。
4. 多黏菌素类：包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E，主要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。由于肺内药物浓度较低以及异质性耐药等问题，即便多黏菌素类对PA敏感（MIC≤2 mg/L）其临床疗效也有限，使用时应联合一个或多个其他有抗PA活性的抗菌药物。多黏菌素类虽然表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度，8~12 h给药1次最为理想。使用时需要给予负荷剂量，并根据肾功能给予最大剂量治疗。推荐剂量：硫酸多黏菌素B，负荷剂量2.0~2.5 mg/kg（相当于2.0万~2.5万U/kg），维持剂量1.25~1.50 mg/kg（相当于1.25万~1.50万U/kg），1次/12 h；多黏菌素E甲磺酸钠，负荷剂量300 mg CBA（约900万U），12~24 h后给予第1次维持剂量150~180 mg（约450万~545万U），1次/12 h；硫酸多黏菌素E，100万~150万U/d，分2~3次给药。此类药物常见不良反应为肾毒性和神经系统反应。对于下呼吸道感染，全身给药可能疗效欠佳，应联合雾化吸入给药。
5. 磷霉素：对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。属于时间依赖性抗菌药物，日剂量分次给药可发挥更佳疗效，常用剂量为300 mg·kg-1·d-1，分2~3次静脉滴注。常见不良反应为轻度胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎。
（三）抗菌药物的选择和合理使用
1. 经验性治疗时抗菌药物选择：
对于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素），留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA的经验性抗菌治疗。值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头孢他啶、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。对于非重症的疑似PA肺炎患者，经验性治疗可选择一种具有抗假单胞菌活性、可单药用于肺部感染的抗菌药物；若患者存在脓毒症等重症情况或有耐药菌感染的危险因素，则选择PA可能敏感的2种不同类别的抗菌药物联合治疗。轻症患者可口服给药，重症患者应静脉给药。
药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等，通常使用酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），并给予充分的剂量。青霉素过敏者可用氨曲南替代。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。
2.目标治疗时抗菌药物选择：
诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。对于无显著基础疾病的患者建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物治疗，无需联合治疗。对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染则需要联合治疗，应根据可能的耐药机制选择药物。
3.合理应用联合抗菌治疗：
联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。
碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星，对MDR-PA有4.0%的协同作用，46.0%的部分协同作用。β-内酰胺类与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类的增效作用略强于氟喹诺酮类。磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同作用，联合治疗时可采用时间差治疗方案，即提前1 h应用磷霉素，提高合并应用的其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。磷霉素与氨基糖苷类联合应用可减轻后者的耳毒性和肾毒性。常用的联合治疗方案包括抗PA β-内酰胺类+氨基糖苷类或抗PA氟喹诺酮类，或抗PA氟喹诺酮类+氨基糖苷类。对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。
4.耐药PA感染的治疗策略：
对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头孢地尔。在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。
治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者β-内酰胺类药物延长静脉输注时间2~3 h等治疗策略。
5.局部抗菌药物的合理使用：
不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。
（四）综合治疗
1. 物理治疗：（1）结构性肺病合并PA慢性感染：气道廓清技术。（2）PA肺炎：卧床的HAP/VAP患者应定时翻身拍背，积极体位引流，防止误吸并积极进行呼吸功能锻炼。对于气道廓清能力较差、不能充分排痰，或常规体位引流或手法辅助排痰效果不佳的患者，可选用排痰机进行高频胸壁振荡技术排痰，或直接经鼻（口）或经人工气道予以刺激咳嗽及吸痰，必要时利用支气管镜进行气道管理。
2. 抗炎治疗和免疫治疗：不建议支扩患者常规使用吸入糖皮质激素，除非患者有使用吸入糖皮质激素治疗的其他指征。
