12岁以下慎用流感特效药?
专家辟谣:
孩子感染甲流
不少家长都会选择
直接上“特效药”
但有个别医生在网上提出了
"12岁以下慎用玛巴洛沙韦" 的观点
居家使用玛巴洛沙韦
到底安不安全?
复旦儿科医院感染传染科医生表示
5到12岁儿童确诊流感
可以使用玛巴洛沙韦
复旦大学附属儿科医院感染传染科副主任医师蔡洁皓:玛巴洛沙韦目前适应症是5岁以上的孩子,我也听到过12岁以下用这个药可能有一定副作用等一些传言。实际上,在我们临床应用当中它是非常安全的。
小结:(部分)感染科专家认为可以安全使用。
奥司他韦耐药情况如何?
奥司他韦是 1999 年美国上市的,国内 2001 年上市,其效果经过这 20 多年的应用,是被证实有效的。那是否出现耐药问题了呢?目前认为有,但是极少的。
奥司他韦属于神经氨酸酶抑制剂,当流感病毒出现突变,神经氨酸酶的结构发生变化,那就会产生耐药性。另外,病毒的血凝素突变时,会导致病毒复制对神经氨酸酶的依赖性降低,也可能导致耐药。
上图黄色的是奥司他韦,绿色是流感病毒,灰色的 Host cell 是人体细胞,正常情况下,奥司他韦和流感的神经氨酸酶活性位点结合时,该处能变为口袋型以结合,抑制神经氨酸酶活性。
而神经氨酸酶是将新生病毒颗粒从宿主细胞内释放,感染新的宿主细胞的,当不能释放时就打断了其致病性了。
当神经氨酸酶发生突变后,不能变成口袋型了,奥司他韦没法和其结合,就耐药了。
奥司他韦上市到 2007 年前,耐药很少,大概为 1%-5%,2008-2009 流感季节时,美国等地区发现 90% 以上有耐药问题,但好在之后敏感型的流感病毒再次占上风,目前认为流行的流感病毒株中,美国数据是 99% 是敏感的。
下面看看国内的资料:国家流感中心的内研究发现,2021 年 4 月 1 日 -2024 年 11 月 17 日,对检测出的流感病毒株进行抽样检查耐药性,甲流 H3N2 全部敏感,乙流全部敏感,甲流(H1N1)pdm09 亚型(97% 的 H1N1 都是该亚型)的敏感性在 93%-98.9%。
所以,目前无论国内和国外,使用奥司他韦治疗流感是推荐的。对于儿童,美国儿科学会是首推奥司他韦的。
玛巴洛沙韦的耐药情况呢?
玛巴洛沙韦最早在 2018 年日本上市使用,美国是 2018 年批准使用,国内是 2021 年批准使用的,目前中国和美国是推荐用于治疗 5 岁以上的儿童轻中度流感,老美还以用于 5 岁以上流感的预防。
那为啥不推荐用于 5 岁内的孩子呢?看 FDA 的文件,是考虑到其耐药性问题,对于 12 岁以上的成人和青少年中为 7%,在 5 至 12 岁儿童为 16%,而小于 5 岁孩子中,大约为 40%。以上这个数据,和该药官网里面提到的一致:
(中文翻译)
上图能看到,这里写的是在使用巴洛沙韦治疗中出现的病毒耐药,文中用的是病毒替换,这是啥意思呢?就是在用巴洛沙韦口服治疗后,再对患者进行检测,能发现 I38T/M/F 或 E23K 替换的聚合酶酸性蛋白变异株,这些变异株对巴洛沙韦的敏感性下降,可以认为是耐药了。
目前巴洛沙韦使用量较少,如果大面积使用后,可能会担心耐药病毒株越来越多问题。
在实际应用中,日本 2010 年国立感染研究所发现,儿童和老年患者中巴洛沙韦耐药流感的患病率大于等于 10%,因此在 2019/2020 季节,日本儿科学会决定不建议在儿童流感患者中使用巴洛沙韦。
再次看了下今年日本流感指南(2024-2025 年度),对于 5 岁以上儿童,也是推荐使用该药的,这个指南里面,认为 2018-2019 年度,日本病毒突变率为 4.5%(41/919),然后在 2019/20 季,一项关于 15 岁以下流感患者的研究表明,20 例患者中有 5 例出现突变病毒,这个比例还是比较高的。
全球其他地区使用巴洛沙韦量还是较少,看了下 WHO 的数据,整体量不高,如下图所示:
上图能看到,耐药的流感非常低,奥司他韦是 0.33%,巴洛沙韦是 0.15%,咱们再看看国内的数据,也是不错的,国内流感中心的检测发现,目前监测还没有发现对巴洛沙韦耐药的。
注意:这里我们也需要再明确一下,因为全球看来,奥司他韦用量(90%左右)远远远远超过玛巴洛沙韦,所以,进行比较是不合适的,可以各看各的。
在日本,在2023年11月27日修订的《关于玛巴洛沙韦使用的新建议》中,日本感染病学会有关12岁以下儿童使用玛巴洛沙韦的建议:在12岁以下儿童中使用玛巴洛沙韦需谨慎。现有研究显示,其在甲流和乙流儿童中的疗效均与奥司他韦相当,但在甲流中产生PA/I38X耐药病毒的风险较高,特别是在6岁以下儿童中,耐药病毒的检出率可达20%至60%。当检测到耐药病毒时,发热以外的症状缓解时间和病毒排毒时间都可能延长。
小结:(部分)儿科专家认为需要谨慎看待。
三、≥5岁流感病毒感染,奥司他韦与玛巴洛沙韦同等推荐?
来看看最新UpToDate的推荐:对于确诊或疑似非重症流感儿童,若在门诊治疗且≥5岁,奥司他韦和玛巴洛沙韦的选择,取决于患者年龄、临床特征(例如能否耐受口服或吸入性药物、禁忌证、重症或有并发症流感的风险),另外还要取决于患者/照料者的意愿(例如单剂 vs 多剂治疗)。
关于玛巴洛沙韦的适应证,我国和美国批准了≥5岁,欧盟批准了≥1岁,日本批准了体重≥10kg的儿童。可以看出,中国CDE在对玛巴洛沙韦评审时已经关注到<5岁耐药风险,和FDA评审等级一样严格,中国未批适应证,日本虽然有此报道却批了≥10kg儿童的适应证,也未改变现行适应证。总的来说,5-12岁用于流感治疗从我国的适应证和耐药性上看,目前不同于日本数据的耐药特点。
病毒耐药毒株不同国家和地区、以及不同的流感季存在差异。欧盟(2023年1月)批准用于1岁及以上儿童,目前也未见所说的高耐药风险报道。2008/2009年美国、澳大利亚和菲律宾观察到奥司他韦有>90%耐药率,所幸这个耐药病毒株没有成为后续的流感季里的流行株。病毒毒株存在地区和时空转换,玛巴洛沙韦也可能出现耐药,属于自然规律。另外即使产生耐药,奥司他韦和玛巴洛沙韦作用机制不同,耐药后可互为二线用药进行治疗。
截至目前的数据,中国CDC近日的耐药监测报告显示:自 2024- 4-1 日以来,有 48 株 A(H1N1)pdm09 对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低或高度降低。近几周的耐药监测报告显示,A(H1N1)pdm09耐药毒株检出数量呈现上升趋势,暂未发现聚合酶抑制剂耐药毒株。也就是说目前我国发现的是对奥司他韦的敏感性降低,至少近期的流感病毒没有发现对玛巴洛沙韦的耐药毒株。
因此对于≥5岁的儿童,奥司他韦和玛巴洛沙韦各有特点,从疗效和不良反应以及依从性上,临床地位等同重要,需要根据具体患儿量体裁衣推荐药物。
小结:目前证据有限,尚需观察。
四、≥5岁流感,玛巴洛沙韦“12岁以下慎用”目前尚无标准答案
感染病专家、儿科专家、甚至药学专家各有各的权衡,各有各的答案,但不管如何,流感不同于普通感冒,发病48小时内的药物选择是必要的,至于中国耐药的发展趋势如何,以及是否对疾病控制造成影响,还要等之后权威部门特别是国家疾控中心的报告。
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