碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE），CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。
一、耐药机制：
1.产碳青霉烯酶（最重要）；
2.高产AmpC酶；
3.超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵高表达。
碳青霉烯酶包括：
①KPC：属于A类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），是全球肠杆菌科细菌尤其肺炎克雷伯菌中流行最广泛的碳青霉烯酶，以KPC-2、KPC-3最常见，我国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌中产KPC-2比例超过70%。KPC-2、KPC-3的活性能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦等新的β-内酰胺酶抑制剂灭活或抑制。
②NDM：是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶，主要见于大肠埃希菌、阴沟肠杆菌。我国碳青霉烯耐药大肠埃希菌中产NDM比例超过70%，以NDM-1/5为主。金属酶不水解氨曲南，药敏结果氨曲南敏感，其他β-内酰胺类抗生素大多耐药，往往提示产金属酶，其活性不能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦灭活或抑制。
③IMP；
④VIM；
⑤OXA-48：（OXA-48、OXA-232、OXA-181）属于D类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），常见于肺炎克雷伯菌，只水解青霉素类和碳青霉烯类，不水解超广谱头孢菌素类，常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而三代、四代头孢菌素敏感，其酶活性能被阿维巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制。
二、CRE感染的抗菌治疗原则
1.临床无菌标本分离到CRE，多为致病菌；如为非无菌体液分离到CRE需区分定植还是感染。
2.抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，但CRE感染常需联合使用抗菌药物，尤其是血流感染（目前除头孢他啶/阿维巴坦敏感的可以单药治疗）、中枢神经系统感染和同时存在多部位感染的患者。
3.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物的滴注时间等。
4.抗菌药治疗的疗程取决感染部位、感染严重程度、基础疾病、药物对CRE的抗菌活性以及感染源控制等多方面因素，疗程一般较长。
三、CRE感染主要治疗药物
体外药敏结果显示，CRE通常只对替加环素、多黏菌素和新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢他啶/阿维巴坦等敏感性高，对绝大部分β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一。
1.多黏菌素：
多黏菌素属阳离子多肽类抗菌药物，临床应用的主要是多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E硫酸盐和多黏菌素E甲磺酸盐（CMS）。
肾功能正常患者：
①多黏菌素E甲磺酸钠给药方案为多黏菌素E基质（CBA）2.5~5 mg·kg-1·d-1，分2~4次静滴。
②多黏菌素B硫酸盐给药方案为1.5~2.5 mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴注。
③硫酸黏菌素（多黏菌素E硫酸盐）推荐剂量为每日100万~150万单位（相当于58.8~88.8 mg多黏菌素E基质），分2~3次静脉滴注，剂量不得超过每日150万单位。
上述3个品种多黏菌素均建议首次给予负荷剂量，部分患者可在静脉给药的同时脑室内给药治疗中枢神经系统CRE感染和雾化吸入治疗CRE肺炎。肾功能不全者CMS需调整剂量。
多黏菌素被推荐用于CRE不同部位感染的治疗，如血流感染、呼吸机相关性肺炎（VAP）、腹腔感染、中枢神经系统感染等。本类药物不推荐单独应用。对于老年人、肾功能受损等患者，需监测肾功能。由于CMS在尿液中Colistin浓度较高，被推荐用于CRE尿路感染的治疗。
2.替加环素：
替加环素属时间依赖性、长抗菌药物后效应的药物。常规给药方案为首剂100 mg静脉滴注，继之50 mg每12小时1次静脉滴注。替加环素可用于确诊或高度怀疑CRE所致的HAP（包括VAP），皮肤软组织感染和腹腔感染。一般推荐两药或三药联合，常与多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合。由于在血液和脑脊液中浓度低，该药不常规推荐用于CRE血流感染和中枢神经系统感染。
3.磷霉素：
磷霉素可抑制细菌细菌壁的合成，与多种抗菌药物联合应用时呈协同作用。磷霉素对于CRE菌株具有一定抗菌活性。目前临床使用的磷霉素制剂有磷霉素氨丁三醇口服制剂及磷霉素钠注射剂。磷霉素是一种疏水性小分子，口服剂型常规剂量下血液中浓度不高，磷霉素氨丁三醇口服3 g，2 h后血药峰浓度仅为22~32 mg/L，不适用于全身系统性感染。该药主要以原形从肾脏排泄，尿液中浓度高，口服主要用于治疗尿路感染。磷霉素钠注射剂单用仅适用于尿路感染，联合其他抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素等）可用于CRE所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治疗。肾功能正常患者推荐使用较大剂量，常规推荐方案为3~4 g每8小时1次或每6小时1次。
4.半合成四环素类：
米诺环素口服吸收后，生物利用度高达95%。蛋白结合率为76%，药物可渗透到大多数组织和体液中，且可以进入细胞内。米诺环素脂溶性高，相比于其他四环素类药物，易透过血脑屏障，在中枢神经系统感染时药物在脑脊液中可达较高浓度。国内无米诺环素注射剂，米诺环素口服首剂200 mg，以后100 mg每12小时1次；或在首次用量后，50 mg每6小时1次。
多西环素国内有口服和静脉制剂，口服吸收完全。72 h内约40%原形药物经肾排泄，尿液浓度高，适合于治疗尿路感染。成人推荐剂量为首日100 mg 每12小时1次，以后100 mg每天1次，对于较为严重的感染如慢性尿路感染，推荐采用100 mg每12小时1次。相比于米诺环素，多西环素透过血脑屏障的能力弱，脑脊液浓度低。
5.氨基糖苷类：
常用氨基糖苷类主要包括阿米卡星、异帕米星、妥布霉素和庆大霉素，属浓度依赖性抗菌药物，对革兰阴性杆菌的抗菌药物后效应较长。建议每日1次给药方案，常用剂量为庆大霉素和妥布霉素5 mg/kg、阿米卡星15 mg/kg和异帕米星8 mg/kg（严重者15 mg/kg）。治疗严重感染时，不论肾功能状况均应给予首次负荷剂量以保证迅速达到有效浓度。氨基糖苷类常联合其他抗菌药物如碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂或替加环素治疗CRE引起的重症感染。
6.碳青霉烯类：
CRE属于碳青霉烯类耐药的细菌，本类药物不推荐常规选用。近年来体外模拟及部分临床数据表明，对碳青霉烯类抗生素MIC≤ 8 mg/L的CRE感染可通过加大剂量（如美罗培南2 g每8小时1次）并延长静脉滴注时间至4 h，可使血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）延长，取得一定的临床疗效。我国现有的流行病学数据表明CRE菌株对碳青霉烯类抗生素的MIC>8 mg/L的超过80%，因此不作为CRE经验性治疗药物选择。
7.新的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：
包括头孢他啶/阿维巴坦、氨曲南/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等。
（1）头孢他啶/阿维巴坦：阿维巴坦为三乙烯二胺类（DABCOs）酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，同时还对某些D类酶（OXA-10，OXA-48）具有抑制作用，但是对B类β-内酰胺酶（金属酶）无效。头孢他啶/阿维巴坦对于包括产KPC酶在内的多重耐药革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌活性，敏感率超过90%，是第一个可用于产KPC酶肠杆菌科细菌感染治疗的新型β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。头孢他啶/阿维巴坦为目前国内唯一上市的新型β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，其配比为4∶1（头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g）。国家药品监督管理局批准的适应证包括成人复杂性腹腔感染，HAP和VAP，治疗方案选择有限的成人患者中肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。此外，FDA还批准该药用于复杂性尿路感染。头孢他啶/阿维巴坦常规推荐给药方案为2.5 g每8小时1次，输注时间2 h。治疗腹腔感染时，应联合硝基咪唑类药物。
（2）氨曲南/阿维巴坦：目前，氨曲南/阿维巴坦复方制剂临床试验已进入临床Ⅲ期，主要适应证为产金属酶肠杆菌科细菌所致的严重感染。氨曲南是治疗革兰阴性杆菌感染的单环类β-内酰胺类抗生素，对金属酶稳定，与阿维巴坦联合后对产A类、B类以及C类β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌均显示一定的抗菌活性。
（3）美罗培南/法硼巴坦：法硼巴坦属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，对B类和D类β-内酰胺酶无效。美罗培南/法硼巴坦于2017年8月由FDA批准上市，其配比为1∶1（美罗培南2.0g，法硼巴坦2.0g），FDA已批准的适应证为成人复杂性尿路感染，推荐剂量为4.0g每8小时1次，输注3 h。目前该药正在进行CRE感染所致HAP，VAP及血流感染等严重感染的Ⅲ期临床研究。
（4）亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦：雷利巴坦结构上与阿维巴坦类似，属于DABCOs酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，但不能抑制B类和D类酶的活性。亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦于2019年7月被FDA批准上市，其配比为2∶2∶1（亚胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g，雷利巴坦0.25 g）。主要适应证为复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、HAP及VAP。推荐给药剂量为0.5 g（以亚胺培南计算）每6小时1次，静脉滴注0.5 h。
四、联合用药
对CRE有较好抗菌活性的药物单药使用时各自存在局限性，如多黏菌素易发生异质性耐药，且有明显的肾脏和神经系统毒性，肺组织渗透性低；替加环素血液浓度较低且为抑菌剂；氨基糖苷类治疗效果欠佳且耳肾毒性较大；头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株感染无效等。研究表明多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应。
1.多黏菌素为基础的联合：
体外协同试验的结果表明多黏菌素与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、利福平、氨基糖苷类联合均有一定的协同抗菌作用。目前对于CRE引起的严重感染常推荐多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合方案，但应注意多黏菌素与氨基糖苷类联合会增加肾毒性和神经系统毒性。
2.替加环素为基础的联合：
替加环素与多黏菌素有较好的协同抗菌作用，即使对多黏菌素耐药的菌株，两者间也可有协同作用。一般可推荐替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联合治疗CRE感染。
3.以碳青霉烯类为基础的联合：
CRE对碳青霉烯类抗菌药物耐药程度不一，当对碳青霉烯类抗生素的MIC≤ 8 mg/L时，以碳青霉烯类为基础的联合方案对CRE有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联合方案要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药应用；当菌株对碳青霉烯类的MIC>8 mg/L时，不再建议选用含碳青霉烯类的联合用药方案。
4.其他联合：
氨曲南对金属酶稳定，以氨曲南为基础的联合用药常用于产金属酶的CRE感染。体外研究表明氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株有协同作用，临床研究提示两者联合治疗产金属酶CRE血流感染的病死率要显著低于其他治疗方案。此外，磷霉素联合氨基糖苷类对CRE也有效。
综上所述，现有临床研究表明，除头孢他啶/阿维巴坦单药治疗敏感菌株引起的感染与联合用药疗效类似外，有效的抗菌药物联合是治疗CRE感染的重要手段。可根据药敏结果、感染部位、感染严重程度、基础疾病、抗菌药物的PK/PD与药物不良反应等选择最佳治疗方案。
五、CRE感染和定植的危险因素
CRE主要定植部位包括下消化道、口咽、皮肤和泌尿道。CRE肠道定植最重要的危险因素是碳青霉烯类抗生素的暴露和入住ICU，病房之间的转运，住院时间延长，以及与CRE定植患者同一病房。CRE感染通常是医院获得性感染，但也有极少数病例发生于社区。
CRE感染的危险因素主要包括：（1）既往多次或长期住院；（2）入住ICU；（3）接受过侵入性检查或治疗；（4）近期接受过手术治疗；（5）血液肿瘤等免疫力低下患者；（6）严重的基础疾病；（7）应用过多种抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类）；（8）CRE的定植等。值得注意的是，肠道CRE定植是危重症及血液肿瘤等患者继发感染的重要高危因素。
六、CRE各系统感染诊断和治疗
1.中枢神经系统感染
由CRE引起的中枢神经系统感染主要见于神经外科手术后。常见的危险因素包括开颅手术，脑室内或者腰大池置管，开放的脑外伤颅内人工材料留置等。
CRE所致中枢神经系统感染的治疗包括全身静脉给药和脑室内给药，可根据体外药敏结果选择敏感和易透过血脑屏障的药物，如美罗培南（MIC≤ 8 mg/L）、磷霉素等药物，同时需根据药物血脑屏障通透能力增加剂量。脑室内给药包括多CMS、多黏菌素B硫酸盐，氨基糖苷类稀释后进行脑室内注射，但需注意脑室内局部给药导致的化学性炎症。中枢神经系统感染疗程常需要3~4周甚至更长的时间。在积极抗感染的同时需尽早拔除脑室内或者腰大池置管。
2.血流感染
CRE引起血流感染宜选用血浓度较高的药物，包括多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦、氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）及磷霉素等。
CRE引起血流感染除头孢他啶/阿维巴坦外，单药治疗失败率较高，常需联合应用。常用抗菌药物联合治疗方案主要包括以多黏菌素为基础的联合、以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合（针对产金属酶CRE联合氨曲南）和以替加环素为基础的联合（替加环素MIC<1 mg/L），对于重症患者必要时可予三药联合治疗。
血流感染患者需尽早拔除深静脉置管，有明确感染源的应在诊断后12 h内处理感染源。疗程：根据血流感染类型和治疗反应，血流感染疗程通常为2周。如存在心内膜炎或血栓性静脉炎，血管内存在人工植入物，初始治疗后2~4 d血培养仍阳性，存在血源性迁移灶等复杂血流感染，则疗程相应延长。
3.肺部感染
肺部感染是CRE感染的最常见部位之一，常见于HAP/VAP患者。头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度可以达到血浓度的30%以上，可作为敏感CRE所致肺炎的首选治疗。多黏菌素和替加环素一般不建议单独用于CRE肺炎的治疗，需要联合治疗或加大给药剂量，多黏菌素需联合局部雾化治疗。
对于CRE所致的VAP，在全身抗菌药物治疗效果欠佳的情况下，可以尝试抗菌药物的雾化治疗。氨基糖苷类、多黏菌素静脉途径给药肺内组织浓度低，提高药物剂量则副作用大，而经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少，可选择进行雾化吸入。雾化吸入的氨基糖苷类抗生素有妥布霉素、阿米卡星和庆大霉素，雾化吸入阿米卡星400 mg 每日2次，肺泡衬液药物浓度中位数为976.07 mg/L。CMS用于雾化吸入的研究数据较多黏菌素B硫酸盐多，吸入多黏菌素B硫酸盐也能在肺泡衬液达到较高浓度，并取得良好临床疗效及微生物清除效果。每次雾化吸入CMS 30~60 mg活性单位或多黏菌素B硫酸盐25~50 mg，溶于2~4 ml生理盐水，每日2次。雾化吸入时需注意患者气道痉挛的发生。
4.腹腔感染
CRE引起的腹腔感染往往跟手术或者侵入性操作密切相关，因此极大部分是医院获得性感染。
CRE引起腹腔感染的治疗包括感染源控制和全身抗菌药物的应用。外科感染源控制措施包括清创、引流、转流和去除感染源等方法，是控制感染的基石；抗菌治疗多推荐联合方案，可降低病死率。既往多推荐以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗方案，联合的药物可根据药敏选择磷霉素、氨基糖苷类、复方磺胺甲噁唑（SMZco）、四环素类。近年来，新的酶抑制剂复方制剂（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦）逐步投入临床应用，治疗CRE引起的腹内感染（cIAI）均有很好疗效，且与传统方案相比，不良反应更小。其中头孢他啶/阿维巴坦需与硝基咪唑类联合使用，而美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦可单药使用。
5.尿路感染
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见病原菌。急性单纯性尿路感染的治疗宜选用口服抗菌药物治疗，可根据药物敏感试验结果选择如磷霉素氨丁三醇，米诺环素/多西环素或SMZco。急性肾盂肾炎可选择头孢他啶/阿维巴坦、CMS，美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等，针对大肠埃希菌（考虑产金属酶），可选择CMS、磷霉素钠、阿米卡星等。对于CRE造成的反复发作性尿路感染，应尽可能去除复杂因素。无症状菌尿患者一般不需治疗，但孕妇、准备行泌尿道诊疗操作患者需进行抗菌治疗。
6.皮肤软组织感染
CRE所致皮肤软组织感染包括CRE血流感染的皮肤迁徙，糖尿病相关感染，以及继发于烧伤、外伤感染或外科手术切口感染。
CRE所致皮肤软组织感染常发生于本身有严重基础疾病或手术史的患者，其危险因素包括而不局限于烧伤、实体器官或干细胞移植，侵入性诊疗操作（安置静脉置管、导尿管或DJ管、机械通气等）、糖尿病、压疮、抗菌药物暴露等。在治疗CRE皮肤软组织感染时，可选择在皮肤软组织有较高组织浓度的药物如替加环素、多黏菌素等。头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE所致皮肤软组织感染值得尝试。外科探查与积极清创、引流既可帮助诊断，亦是治疗手段。
