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近日，复旦大学药学院付伟教授团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of Novel N-Sulfonamide-tetrahydroquinolines as Potent Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor γt (RORγt) Inverse Agonists for the Treatment of Psoriasis”的研究论文。通过五轮构效关系（SAR）的深入研究，成功发现了一种新型RORγt反向激动剂5a，为银屑病的治疗提供了新的潜在手段。
银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，研究表明白细胞介素-17（IL-17）在银屑病的发病机制中发挥着关键作用，而视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）作为转录因子，在调节IL-17相关基因的转录过程中起着至关重要的作用。因此，因此，研发有效且安全的RORγt反向激动剂是银屑病的潜在治疗手段。
付伟教授团队通过基于结构的分子设计与构效关系研究，设计并合成了一系列N-磺酰胺-四氢喹啉类化合物，并从中筛选出了体外活性显著的化合物5a（IC50=0.094μM,max. inhibition=87.5%）。
小鼠Th17细胞分化试验结果显示，化合物5a能够有效抑制小鼠Th17细胞的分化，其IC50为1.57 μM，最大抑制率达到95%。基于体外代谢稳定性研究和理化性质分析，研究团队进一步将化合物5a制成软膏剂型，并开展了皮肤滞留试验。通过将含有4%化合物5a的软膏制剂应用于猪耳皮肤的固定区域，并在12小时后进行评估，发现该软膏制剂的滞留率为4.36±0.97%，滞留量为15.50±3.3 μg，为保证局部持久的药效奠定物质基础。此外，小鼠涂抹4% 5a软膏后药-时曲线反映入血吸收较少，有利于减少潜在的系统性副作用。
研究人员在咪喹莫德（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中，将三个不同剂量（4%、1%和0.25%）的5a软膏制剂涂抹在模型小鼠的右耳与背部皮肤，以评估化合物5a经皮给药的疗效。小鼠体内药效实验以皮质类固醇抗炎药Clobetasol和临床Ⅱ期RORγt反向激动剂GSK2981278作为阳性对照，通过游标卡尺测量右耳厚度，采用银屑病面积和严重指数（PASI）量化耳部与背部严重程度。研究结果显示，5a软膏治疗对小鼠体重不产生显著影响。5a在三个剂量下均展现出显著的抗炎效果，且存在明确的量效关系。4%剂量下5a效果最为突出，与GSK2981278疗效相当，且优于研究团队先前报道的化合物13。实验最后一天对小鼠耳朵和背部皮肤进行的组织学切片染色分析，证实5a有效地减少了炎症浸润，显著改善了小鼠皮肤状况。以上结果有力证实了5a在改善IMQ诱导的银屑病病变中的显著疗效。
除了显著的疗效外，5a还表现出了良好的安全性。急性毒性实验结果显示，在12天内连续外用10%和20%的5a软膏制剂后，未见明显毒性反应。在hERG毒性评估实验中，5a对hERG通道的抑制作用较弱，其IC50值大于40 μM，比阳性对照Cisapride的IC50值高出700倍以上。
此外，研究团队通过分子对接与分子动力学模拟等手段，深入阐明了5a作为RORγt反向激动剂的分子作用机制。通过建立反向激动剂5a结合体系、激动剂1e（SAR分析过程中发现）结合体系以及未结合配体的RORγt蛋白体系，经过比对分析，表明化合物5a的结合使得周围关键残基发生构象调整，尤其是Trp317和His479，进而破坏了残基His479、Tyr502和Phe506形成的"激动剂锁"以及H11、H11’和H12参与形成的疏水网络，最终导致H11、H11’和H12构象的不稳定，从而抑制共激活因子的招募。
总之，复旦大学药学院付伟教授团队发现了一种用于银屑病治疗的新型RORγt反向激动剂5a。该化合物疗效显著、安全性好，4% 5a软膏制剂不仅展现出良好的皮肤滞留能力，而且能减少潜在的系统性副作用，为开发新型抗银屑病药物提供了有力候选。
付伟 教授
复旦大学药学院教授、NASH新药联盟创始委员
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