除外HRD状态：揭示影响晚期卵巢癌PARP抑制剂敏感性的基因变异
Beyond HRD status: Unraveling genetic variants impacting PARP inhibitor sensitivity in advanced ovarian cancer
Author: Maj Kamille Kjeldsen, Dina B. Grønseth, Gitte-Bettina Nyvang, Charlotte A. Haslund, Susanne Malander, Maarit A. Anttila, Gabriel Lindahl, Johanna Mäenpää, Maria Dimoula, Gabriel Lindahl, Johanna Mäenpää, Maria Dimoula, Theresa Werner, Trine Z. Iversen, Sakari H. Hietanen, Lars Fokdal, Hanna Dahlstrand, Line Bjorge, Maria Rossing, Mansoor Raza Mirza
背景：随着分子诊断技术的发展，晚期卵巢癌的诊疗模式已经发生了新的变化，尤其是通过测定同源重组修复缺陷（HRD），可以更精确地识别出可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。尽管如此，目前我们还没有完全阐明HRD阴性卵巢癌患者中PARP抑制剂敏感以及HRD阳性卵巢癌患者中PARP抑制剂耐药的原因。方法：收集ENGOT-ov24/NSGO-AVANOVA I期和II期研究中福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行事后分析，探讨与无进展生存期（PFS）和影像学缓解相关的基因变异。在试验中，采用TruSight Oncology 500 HT基因组合进行基因测序，并根据最新指南对变异进行分类。使用Myriad MyChoice CDx来评估HRD状态。结果：在AVANOVA I期和II期研究纳入的92例患者中，共获取81个样本，最后识别出151个致癌或可能致癌的变异。在有临床获益（PFS≥12个月）的患者中，在10个HRD阴性样本中有两个识别出PARP抑制剂敏感性变异；在没有临床获益（PFS≤6个月）的患者中，在10个HRD阳性样本中有3个识别出PARP抑制剂耐药性变异。此外，对BRCA1致病性变异位点的研究显示，位于第11外显子的截短变异与临床获益相关，且仅限于尼拉帕利与贝伐珠单抗联合使用时。结论：PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌患者的反应情况表现复杂，需要进一步探索HRD状态之外的体细胞变异。未来需要进一步研究BRCA1位于第11外显子的变异，并探讨联合治疗的潜在作用。奥拉帕利维持治疗BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）患者（C-PATROL研究）：预设亚组的总生存期（OS）Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) and a BRCA mutation (C-PATROL): Overall survival (OS) in predefined subgroupsAuthor: Frederik Marmé, Felix Hilpert, Manfred K. Welslau, Jacek P. Grabowski, Andreas Schneeweiss, Andreas D. Hartkopf, Sven Becker, Dirk Bauerschlag, Peter A. Fasching, Christiane Brandi, John-Kilian Rehbein, Regina M. Glowik, Jalid Sehouli
背景：C-PATROL研究结果证实，BRCAm铂敏感复发性卵巢癌患者（PSROC）在含铂化疗达缓解后使用PARP抑制剂奥拉帕利单药维持治疗具有良好的临床疗效和耐受性。该研究的主要结果数据已在ESMO 2023年会上公布。在此报告亚组的总生存期（OS）结果。方法：此项德国前瞻性非干预性研究C-PATROL（NCT02503436）收集了BRCAm PSROC患者在含铂化疗达缓解后使用奥拉帕利维持治疗的常规临床数据。主要终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。仅使用描述性统计进行分析。结果：2015年10月28日至2019年9月30日期间，共入组277例患者，其中267例患者被纳入ITT集分析（符合研究选择标准）。奥拉帕利中位治疗时间为13.6个月（0.1~80.9），中位随访时间为23.5个月（范围0.00~80.5）。患者特征如下，中位年龄60岁，ECOG <1占93%，≥2次复发占32%，既往含铂化疗≥3次占34%。在ITT分析中，中位OS为35.4个月（95%CI 29.9~49.9）。对比含铂化疗达部分缓解（PR）患者的中位OS（27.7个月，95%CI 24.4~33.68），含铂化疗达完全缓解（CR）患者的中位OS最长（未达到，95%CI NR）；对比非MTF/未手术患者（27.7个月，95%CI 24.4~33.55），复发后行彻底肿瘤细胞减灭术患者的中位OS尚未达到（NR，95%CI 60.76~NR）；对比BRCA1突变患者（30个月，95%CI 26.48~36.22），BRCA2突变患者的中位OS更长（72.34个月，95%CI 53.42~NR）。不良反应（AEs）与奥拉帕利已知的耐受性情况一致。结论：这项真实世界研究证实奥拉帕利维持治疗BRCAm PSROC患者是安全性良好，有效的反映了临床试验中观察到的结果。这项研究的预设亚组（如含铂化疗达CR、手术后无残留肿瘤、更早的治疗线数、无合并症）显示出有益的OS预后。奥拉帕利维持治疗BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）患者（C-PATROL研究）：从真实世界研究分析BRCA突变状态Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation (C-PATROL): Analysis by BRCA mutation status from a real-world studyAuthor: Jalid Sehouli, Felix Hilpert, Manfred K. Welslau, Jacek P. Grabowski, Andreas Schneeweiss, Andreas D. Hartkopf, Sven Becker, Dirk Bauerschlag, Peter A. Fasching, Christiane Brandi, John-Kilian Rehbein, Regina M. Glowik, Frederik Marmé
背景：与安慰剂相比，铂敏感复发性卵巢癌患者（PSROC）在含铂化疗达缓解后使用PARP抑制剂奥拉帕利单药维持治疗可以显著改善无进展生存期（PFS）。BRCA突变的患者最有可能从PARP抑制剂治疗中获益。我们在C-PATROL研究中评估BRCA1与BRCA2突变对临床结局的影响。方法：此项德国前瞻性非干预性研究C-PATROL（NCT02503436）收集了伴BRCA1/2突变的PSROC患者的常规临床数据，她们在含铂化疗后接受奥拉帕利单药维持治疗。根据BRCA1和BRCA2突变状态对患者进行亚组分析。仅使用描述性统计进行分析。结果：2015年10月至2019年10月期间，共入组277例患者。其中，267例患者被纳入ITT集分析（符合研究选择标准），BRCA1突变患者占66%，BRCA2突变患者占31%，BRCA1/2均突变患者占3%。在BRCA1和BRCA2亚组中，中位年龄分别为59岁、65.5岁；ECOG≤1分别占93%、94%；复发≥2次分别占31%、35%；中位随访时间分别为22个月（范围0~79）、37个月（0~80）；奥拉帕利中位治疗时间分别为13个月（0~80）、19个月（0~81）。两亚组的中位PFS分别为12.8个月（95%CI 10.7~15.7）、28.8个月（15.2~45.0）；中位OS分别为30.0个月（26.5~36.2）、72.3个月（53.4~NR）。本次报告的奥拉帕利不良事件与既往数据基本一致。两亚组分别有53例（29%）、18例（22%）报告严重不良事件。最常见的3级或以上不良事件是贫血（17% vs. 10%）。11%的患者（BRCA1和BRCA2）因不良事件而停用奥拉帕利。结论：这项真实世界研究观察到的数据与现有研究结果保持一致，支持BRCAm PSROC患者在含铂化疗后使用奥拉帕利维持治疗的疗效和耐受性。需要进一步关注患者BRCA1及BRCA2突变状态的潜在预后差异。
