指南共识丨卵巢恶性生殖细胞肿瘤临床诊治，我国有了专家共识！

健康 2024-11-20 18:04 北京

编者按

卵巢恶性生殖细胞肿瘤（MOGCT）仅占所有卵巢恶性肿瘤的1%~5%，多发生于幼童和40岁以下年轻女性。MOGCT起病通常为早期，多累及一侧附件，较少双侧肿瘤，大多数MOGCT对化疗极其敏感。MOGCT患者年龄跨度大，全程管理过程中不可避免地涉及到儿科、妇科、肿瘤科、生殖医学等不同领域，不同领域专家对本病治疗理念存在差异。近期，我国制定发布了《卵巢恶性生殖细胞肿瘤临床诊治中国专家共识（2024年版）》。以下是共识的要点。

1、定义及流行病学

MOGCT是除上皮性肿瘤外第二常见的卵巢恶性肿瘤，世界范围内年发病率为3.7/1000000，通常发病年龄较年轻。MOGCT在所有≤39岁的卵巢恶性肿瘤中高达80%。

2、诊断及病理学特征

MOGCT的临床表现缺乏特异性，可表现为腹痛、腹胀，闭经和（或）第二性征不发育等。除了部分无性细胞瘤，大多数MOGCT为Ⅰ期局限于一侧卵巢，如肿瘤破裂，易发生盆腹腔内种植转移，且进展迅速。术前影像学检查包括盆腔超声、腹盆腔CT、胸片，如条件允许可考虑PET/CT检查及血清学肿瘤标志物，包括AFP、β-hCG、NSE、LDH、CA125、CA199。血清AFP和β-hCG分别是卵黄囊瘤和绒癌特异性的肿瘤标志物，对诊断及治疗效果评估和随访均有重要参考意义。

病理诊断方面，目前认为具有原始生殖细胞或胚外成分是MOGCT的重要标志。

2.1 无性细胞瘤

最常见的MOGCT，和精原细胞同源，发生率占卵巢恶性肿瘤的1%。约20%的患者肿瘤为双侧性。大多数患者可能有LDH的升高，且与肿瘤大小正相关。肿瘤多为实性，表面常呈结节状或脑回状。

2.2 卵黄囊瘤

第二常见的MOGCT，由内胚层样分化的胚外组织（卵黄囊/尿囊）或不成熟的胚体内胚层组织（肠、肝）、间充质等成分构成，以前也称内胚窦瘤。临床上通常伴有血清AFP的升高，肿瘤多为单侧，体积较大，切面质软、灰黄色，常有出血坏死，微囊结构呈蜂窝状。

2.3 未成熟畸胎瘤

畸胎瘤中如具有胚胎性组织成分，则称为未成熟畸胎瘤。胚胎组织成分主要包括原始或胚胎性神经外胚层，或分裂活跃的神经胶质成分。未成熟畸胎瘤的发病率在卵巢畸胎瘤中占3%，多为单侧，约10%对侧卵巢同时或后续发生成熟性囊性畸胎瘤。血清学方面没有特异的肿瘤标志物，一些未成熟畸胎瘤可能存在不成熟的肝样成分从而合并轻度的AFP升高，病理诊断时需注意是否合并卵黄囊瘤成分。肿瘤通常以实性为主，部分区域可呈多房囊性表现，可伴有出血、坏死，有成熟成分时可见毛发、油脂、牙齿、骨及软骨等。

2.4 胚胎癌

由类似胚胎干细胞的肿瘤细胞组成，来源于原始多能胚胎性组织，既能向胚体又能向胚外结构分化。通常有血清学AFP和β-hCG的升高。大体上胚胎癌多表现为囊实性包块内伴出血坏死。

2.5 非妊娠性绒癌

该肿瘤极为罕见，与妊娠无关，由源自生殖细胞的细胞滋养细胞和合体滋养细胞增生而形成。近一半的患者可表现为性早熟，血清学检查β-hCG通常升高。肿瘤通常较大、实性，出血坏死通常较明显。

2.6 混合性生殖细胞肿瘤

出现两种或以上恶性生殖细胞肿瘤成分时称为混合性生殖细胞肿瘤。各组分比例没有明确规定，但如果未成熟畸胎瘤合并的卵黄囊瘤或胚胎癌成分超过3 mm，则认为是混合生殖细胞肿瘤。

问题1：什么情况需考虑MOGCT?

推荐意见：儿童和≤39岁患者，存在卵巢来源囊实性肿物时需警惕MOGCT（证据等级：Ⅲ，专家共识度：B）。

问题2：应进行何种检查辅助诊断MOGCT?

推荐意见：建议完善血清学肿瘤标志物检查，包括AFP、LDH、β-hCG、NSE、CA125、CA199、SCC。特异性肿瘤标志物升高对术前诊断有明确的提示意义，如AFP、β-hCG、LDH升高，提示MOGCT可能，其中LDH明显升高提示无性细胞瘤可能，AFP明显升高提示存在卵黄囊瘤成分，β-hCG升高存在有胚胎癌和绒癌成分（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

影像学方面建议进行全身的评估，推荐完善胸腹盆增强CT，如有条件可进行PET/CT，尤其对于肿瘤负荷较大的患者，全身影像学评估对手术时机和范围等决策有重要的意义。对于β-hCG升高的患者，如存在肺转移需注意评估颅脑转移，建议完善头颅核磁（证据等级：Ⅱ，专家共识度：A）。

问题3：不同病理类型的MOGCT免疫组化方面有何特点?

推荐意见：建议进行免疫组化染色辅助诊断，包括SALL4、OCT3/4、D2-40、CD117、SOX2、CD30、PLAP、Glypican3、AFP、HCG等。具体免疫组化特点见下表。除绒癌以外几乎所有MOGCT免疫组化中SALL4均为阳性或部分阳性，因此SALL4是与卵巢其他恶性肿瘤鉴别的重要标志物之一（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

3、分期和危险分层

目前MOGCT没有独立的分期标准，按照国际妇产科协会（FIGO）卵巢上皮性癌的分期标准进行分期。影响预后的主要因素包括年龄、病理类型、期别、手术切净程度等。欧洲非卵巢上皮性肿瘤指南提出>45岁是MOGCT的危险因素，恶性生殖细胞国际联盟（MaGIC）对儿童青少年生殖细胞肿瘤更加细化分析，认为起病年龄≥11岁是预后不佳的危险因素。病理方面，无性细胞瘤的预后最好，混合生殖细胞肿瘤的预后较差，未成熟畸胎瘤如出现体层恶变预后极差。

MOGCT的预后分层主要借鉴于国际生殖细胞癌协作组对睾丸生殖细胞肿瘤预后分层（IGCCCG），在此基础上美国的Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）提出了女性的危险分层（mIGCCCG），将需要化疗的女性生殖系统生殖细胞肿瘤分为三类。

问题4：如何对MOGCT进行危险分层和预后评估?

推荐意见：建议参考mIGCCCG标准进行患者的危险分层，并采取相应的辅助治疗策略（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

4、治疗策略

MOGCT治疗的总体原则是，手术切除所有病灶，尽可能保留生育功能，及时标准的术后化疗。治疗前，应向患者和（或）监护人充分知情，告知治疗方式、预期效果、治疗导致的短期和长期毒性，以及总体预后情况。

4.1 早期MOGCT的治疗

约60%~70%的MOGCT诊断时为Ⅰ期病变，肿瘤局限于一侧卵巢，通常预后较好。对于儿童及≤39岁的患者，局限于一侧卵巢的生殖细胞肿瘤，应进行保留生育功能的手术，影像学没有提示淋巴结肿大可不行分期手术，术后根据病理和危险分层情况进行相应的辅助治疗。40岁以上患者，如无生育要求，可按卵巢上皮性癌行肿瘤细胞减灭术，术后辅助化疗。

4.1.1 早期MOGCT的手术治疗

以往的MOGCT分期手术是按照卵巢上皮性癌的手术分期标准进行的。目前越来越多的观点认为，早期MOGCT不需要进行大网膜切除和淋巴结清扫。目前临床上对于年轻的MOGCT患者的初治手术治疗，如术中检查确定无卵巢外转移，可以不进行大网膜切除和淋巴结清扫，对侧卵巢如外观正常亦可不进行活检。手术入路建议传统的开腹方式，完整切除患侧附件，严格避免手术中破裂导致的腹腔种植。

问题5：临床高度可疑MOGCT患者，影像学评估后考虑为局限于卵巢的病变，建议何种手术治疗?

推荐意见：临床早期的MOGCT手术治疗建议进行开腹保留生育功能的手术治疗，腹腔镜手术的安全性尚无明确证据。手术范围包括肿瘤侧附件的完整切除、腹水细胞学、腹膜多点活检、可疑病灶切除，不必要进行大网膜切除、盆腹腔淋巴结清扫和对侧外观正常卵巢活检，大网膜活检的意义尚不明确。对于40岁以上无生育要求和非育龄期的女性，充分知情后，可按照卵巢上皮性癌进行分期手术，包括切除全子宫双附件、大网膜，淋巴结清扫以及腹膜多点活检（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

问题6：患者已进行卵巢病灶剔除或一侧附件切除手术，术后病理诊断为MOGCT，是否需要再次手术分期?

推荐意见：首先进行影像学检查和肿瘤标志物检测。影像学建议完善胸腹盆增强CT，有条件可行PET/CT，肿瘤标志物至少包含AFP、LDH和HCG定量测定。根据病理类型采取的策略不同。主要分两种情况：（1）无性细胞瘤和1级未成熟畸胎瘤，影像学如无肿瘤病灶残留且肿瘤标志物阴性，可随诊观察；如任一或均阳性建议再分期手术，决定后续治疗；（2）除无性细胞瘤和1级未成熟畸胎瘤之外的MOGCT病理类型，如影像学和肿瘤标志物均（-），对于2/3级未成熟畸胎瘤，可考虑充分知情积极随诊，成人患者也可考虑直接辅助化疗，其他含有高危病理类型如卵黄囊瘤、胚胎癌、绒癌等成分时，可直接行辅助化疗，或再分期后辅助化疗；如影像学和肿瘤标志物任一或均阳性，建议尽快行再分期手术，如手术不能马上进行，或已发生转移不能切净，可考虑先行新辅助化疗，再进行二次手术，术后继续辅助化疗（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

4.1.2 早期MOGCT的术后辅助治疗

对于完成分期手术为I期并且低危的患者，包括I期的无性细胞瘤、1级的未成熟畸胎瘤，术后可以不进行辅助治疗，采取定期随诊复查策略。儿童未成熟畸胎瘤患者对化疗相对不敏感，权衡利弊建议对于I期未成熟畸胎瘤的儿童患者，不进行术后化疗，而是积极随诊。不化疗患者积极随诊的方式如下。

对于其他除上述情况外的早期MOGCT患者，建议术后进行辅助化疗。恶性生殖细胞肿瘤的药物治疗主要是含铂方案的多药联合化疗。化疗疗程方面，根据mIGCCCG分层，除了无性细胞瘤可以进行不含博莱霉素的PE方案化疗，其他类型的生殖细胞肿瘤都推荐进行BEP方案化疗。对中低危患者进行3程的BEP方案化疗，对高危的患者进行4程BEP方案化疗。

问题7：全面分期术后，什么情况可以不进行辅助化疗?

推荐意见：对于Ⅰ期的无性细胞瘤和Ⅰ期1级的未成熟畸胎瘤，目前普遍认可的意见是观察随诊（证据等级：Ⅱ，专家共识度：A）。对于Ⅰ期不论何种级别的未成熟畸胎瘤的青少年患者，在充分知情同意下可进行密切监测、积极随诊（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

4.2 晚期/难治性及复发性MOGCT的治疗

4.2.1 晚期MOGCT的治疗

晚期MOGCT患者的治疗决策还需根据患者状况、肿瘤类型和负荷情况进行个体化的评估和制定。

晚期的年轻患者，如果有一侧卵巢外观正常，仍可考虑实施保留生育功能的手术。手术的目标是满意的肿瘤细胞减灭，但是术后尽快开始化疗同样重要。新辅助化疗后实施中间型肿瘤细胞减灭术适用于肿瘤生长迅速、肿瘤负荷大，合并胸水、腹水、低蛋白血症等情况，或者呼吸循环不稳定、无法耐受麻醉的极高危及急重症且对化疗敏感的MOGCT患者，直接进行肿瘤细胞减灭手术可能会造成严重的并发症。可先进行BEP方案（或者顺铂/依托泊苷两药联合）的新辅助化疗，积极纠正患者一般情况后尽快进行肿瘤细胞减灭术。

问题8：晚期MOGCT患者首选的治疗方式是什么?

推荐意见：对于能耐受手术并可切净的患者，应尽快直接进行肿瘤细胞减灭术，术后尽快进行辅助化疗（证据等级：Ⅱ，专家共识度：A）。

问题9：晚期MOGCT患者什么情况可以进行新辅助化疗+中间型肿瘤细胞减灭术?

推荐意见：MOGCT通常不建议新辅助化疗，但对于初治的晚期卵黄囊瘤或胚胎癌患者，肿瘤生长迅速肿瘤负荷大，发生胸水、腹水、低蛋白血症情况，或者呼吸循环不稳定无法耐受麻醉，无法耐受直接进行肿瘤细胞减灭术，手术打击可能会造成严重的并发症，可以考虑新辅助化疗。疗程数应根据患者的一般情况进行再评估，有条件进行肿瘤细胞减灭术时应尽早行手术。新辅助化疗药物可以选择依托泊苷联合顺铂两药联合化疗以减少肺部毒性，术后再接受标准的BEP联合化疗（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

4.2.2 MOGCT复发后的治疗

对于复发性MOGCT的治疗仍然要以治愈为目标，包括手术、常规剂量化疗和大剂量化疗（HDCT）联合骨髓干细胞移植。具有手术条件的患者应当进行减瘤手术并努力切净。化疗方面，常规剂量化疗方案推荐使用TIP方案，其他方案可以考虑使用VIP方案。对于常规剂量化疗效果不佳的患者，可以考虑HDCT后骨髓干细胞移植。

问题10：复发难治性MOGCT患者应如何治疗?

推荐意见：复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗非常棘手，但有一定的治愈机会，建议在充分减瘤基础上进行化疗，对于初治不规范导致的复发，尤其是未经BEP方案化疗的患者，可以考虑标准BEP化疗方案；如曾经规范BEP化疗的患者，可考虑二线TIP方案的化疗。对于复发难治性MOGCT，可考虑HDCT加骨髓干细胞移植（证据等级：Ⅱ，专家共识度：B）。

5、MOGCT治疗中的女性生育力

保护问题

目前尚无针对MOGCT卵巢功能保护的指南推荐意见，对于不同年龄段的患者，可采取的方式略有不同。

问题11：MOGCT患者化疗时如何进行卵巢功能的保护?

推荐意见：MOGCT任何期别的患者都可以进行保留生育功能的治疗，治疗前应向患者和家属充分知情。对于需要进行化疗的患者，建议根据患者的年龄进行卵巢功能保护的处理。对于青春期前的女孩，有条件的机构可以考虑卵巢组织冻存和再移植。对于青春期后的年轻女性，如不考虑卵巢组织冻存，可以充分知情后在化疗过程中进行GnRH-a抑制卵巢功能的治疗（证据等级：I，专家共识度：A）。

6、总结

恶性生殖细胞肿瘤曾经是恶性程度高、死亡率高的癌症之一，70年代开始随着手术、化疗等治疗手段的研究改进，该肿瘤的治疗已经取得了很好的效果，且多数患者在肿瘤治愈的同时可以保留生育功能。不过，MOGCT的治疗仍充满了挑战，需要多学科团队的协作、综合管理和长期支持。

来源：中华医学会妇科肿瘤学分会, 中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组. 卵巢恶性生殖细胞肿瘤临床诊治中国专家共识[J]. 现代妇产科进展, 2024, 33 (08): 561-568.

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