羟基自由基（•OH）是一种高活性的活性氧（ROS），对细胞有双重作用。近十年来，利用•OH作为治疗分子的化学动力学疗法（CDT）成为一种新的肿瘤治疗方法，其优点在于肿瘤部位H2O2的过表达以及各种类Fenton催化材料产生•OH。然而，CDT的疗效仍然受到肿瘤局部•OH浓度较低的限制，这可归因于•OH的寿命极短（10−9 s），以及高表达的抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）可以清除产生的•OH。这一问题可以通过使用一些氧化剂（如高价可变金属离子和硫醇氧化剂）消耗不需要的还原剂来部分解决，从而产生长寿命的•OH。然而，这是一种“被动”的方法，只有高效产生•OH才能奏效。如果•OH产率低，即使完全消除GSH也无济于事。
事实上，有效CDT的主要障碍是肿瘤处•OH产率低。这是因为目前的CDT试剂通常是Fe或Cu基材料，具有≡Fe2+或≡Cu+的最佳价态。然而，≡Fe2+和≡Cu+在类Fenton反应中会很快转变为不活跃的≡Fe3+和≡Cu2+，导致•OH生成速度低。因此，持续产生•OH是一项挑战。虽然一些外场可以将这些离子切换回较低价态，但这种效果是暂时的。CDT试剂在还原态的长期停留仍然是一个挑战。
CFONPs内部氧化还原反应及抗肿瘤机制（图源自Advanced Science ）
本文利用长效•OH生成策略和基于异质纳米粒子（NPs）内电子转移的GSH耗竭策略实现了有效的CDT。如方案1所示，NPs由Cu和Fe3O4组成，两种组分均匀分布（CFONPs）以获得更高的相互作用界面。由于Cu和Fe3O4功函数的差异，电子倾向于在界面处从Cu转移到Fe3O4，导致Cu部分出现≡Cu2+，Fe3O4区域≡Fe2+增多。≡Cu2+可以与GSH相互作用，不仅可以消除GSH以产生长寿命的•OH，还可以产生≡Cu+以在类Fenton反应中更快速地生成•OH。
同时，改进的≡Fe2+部分使NPs在H2O2作用下具有更好的•OH释放。电子转移产物（≡Fe2+和≡Cu2+）可以与肿瘤中丰富的H2O2和GSH发生反应，驱动持久的电子转移，直至Cu耗尽。因此，在肿瘤细胞中实现了可持续的•OH生成，通过激活caspase-3促进细胞凋亡。GSH的消耗也诱导了铁死亡，最终导致有效的肿瘤治疗。由于H2O2和GSH都是肿瘤的特征，并且CFONPs的结构在尿液代谢的电子转移过程中崩溃，因此这些NPs具有很高的生物安全性。本研究设计的粒子内电子转移NPs基于持久的•OH生成和GSH消耗，为癌症CDT提供了一种有效且安全的生物材料。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403935
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