前言
真实世界研究（RWS）入组人群较随机对照试验（RCT）更为宽泛、更贴近临床实际，真实世界数据（RWD）可用于验证RCT结果并可补充说明上市药物的整体效果具有重要意义，结合两者可为临床实践提供更为全面的治疗指导[1]。在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，第二代ALK-TKI阿来替尼，凭借其优越疗效及良好安全性，在临床实践中得以广泛应用并积累了大量的RWD。近期在2024年欧洲呼吸学会（ERS）年会上，阿来替尼又一真实世界研究[2]重磅发布，该研究由北京协和医院呼吸与危重症医院科王孟昭团队和首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛团队开展，旨在探究阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC在真实世界中应用情况。医脉通特邀北京协和医院呼吸与危重症医学科徐燕教授结合既往阿来替尼RWD，对该研究进行深度解读。
研究速览
研究背景
约5%的晚期NSCLC患者含有ALK基因融合[3]。多项临床试验表明与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。由于参加临床试验的患者受到严格的筛选，其研究结果并不能完全代表真实世界的获益情况，研究团队构建了一项多中心的真实世界研究，旨在探索一线阿来替尼和克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性，并进一步探索二线及以上治疗方案的现状和疗效，以及影响PFS和OS的独立危险因素。
研究方案
基于CAPTRA-Lung数据库，研究纳入了2013年9月-2023年5月在北京协和医院和北京胸科医院诊断的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，患者一线接受克唑替尼（250mg，每日两次）或阿来替尼（600mg，每日两次）治疗，并根据RECIST 1.1标准进行过至少一次的疗效评估。研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
研究结果
该研究总共纳入261例初治的ALK阳性晚期NSCLC患者，其中128例接受一线克唑替尼治疗，133例接受一线阿来替尼治疗。
表1. 261例局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的基线特征
疗效方面，两者在ORR即DCR方面均表现出色。与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗显著延长患者的PFS（45.5 vs 16.6个月，P<0.001）[2]。在克唑替尼组和阿来替尼组中，分别有88例和33例患者接受二线治疗。在两组中，二线使用不同的ALK-TKIs治疗间的PFS并不存在显著差异[2]。
图1. 与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC可以显著延长患者的无进展生存期
图2. 接受克唑替尼和阿来替尼的二线及以上治疗的桑基图
安全性方面，与克唑替尼相比，阿来替尼呈现更低的不良反应发生率(34.6% vs. 50.0%)（表1）[2]。此外，该研究发现，一线接受克唑替尼、基线存在骨和肾上腺转移是PFS的独立危险因素，而鳞癌、基线存在骨、肝及肾上腺转移是OS的独立危险因素[2]。
表2. 一线阿来替尼及克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的不良反应
研究结论
在真实世界中，一线阿来替尼治疗可以显著延长ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC的PFS，并且具有更高的安全性。因此，阿来替尼应作为首选治疗[2]。
专家点评
阿来替尼作为具有高度选择性的二代ALK抑制剂，ALEX研究、ALESIA研究等III期RCT[4-5]均已证实，相较于一代ALK抑制剂克唑替尼，该药物具备更强抗肿瘤活性及优越颅内疗效，且整体安全性更好，因此在临床中获得广泛应用。自2018年阿来替尼一线适应症于国内获批以来，在临床实践中积累了大量真实世界数据，引起我国临床研究者广泛关注。
本次公布的RWS提示，阿来替尼为我国患者所带来的PFS获益与阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC亚裔人群一线治疗的ALESIA研究数据结果具有一致性。在ESMO ASIA 2022上公布的最新ALESIA研究数据显示，经过长达5年的随访后，阿来替尼组患者PFS为41.6个月，显著优于克唑替尼组中11.1个月（HR=0.33，95%CI：0.23~0.49）[5]，降低了67%的疾病进展或死亡风险；且无论基线时中枢神经系统（CNS）是否受累，阿来替尼均具有持久的PFS获益。此外，阿来替尼组5年生存率高达66.4%（HR=0.60，95%CI：0.37~0.99）[5]，降低了40%的死亡风险，是目前*唯一与克唑替尼相比有明确OS获益的ALK TKI。本项RWS同样显示，阿来替尼组OS数值提高并呈现获益趋势[2]，与ALESIA研究共同验证了阿来替尼在延长患者生存期方面的重要价值 [2,5]。
图2. ALESIA研究的意向性治疗（ITT）人群中OS
王孟昭 教授
北京协和医院
呼吸与危重症医学科
主任医师 博士研究生导师
北京协和医院呼吸与危重症医学科科室主任，肺癌中心负责人，主任医师，教授，博士研究生导师，北京肿瘤防治研究会副会长，Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 主编。发表各类论文约200篇，参编指南10部。长期从事肺癌的多学科综合治疗，建立肺癌规范化诊疗数据库和研究队列，承担多项肺癌新药临床研究，在肺癌的靶向治疗和免疫治疗方面有深入的研究。
徐燕 教授
北京协和医院
呼吸与危重症医学科
主任医师
北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任，Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 副主编、《Thoracic Cancer》 编委，《中国肺癌杂志》青年编委。累积发表各类医学论文九十余篇，累积影响因子超过500分，主持数项国家及省部级课题，参加“十三五”国家科技重大专项“重大新药创制”课题两项。擅长肺部恶性肿瘤的内科治疗、个体化及综合治疗。
胡瑛 教授
主任医师 医学博士
首都医科大学附属北京胸科医院，肿瘤中心副主任，主任医师，医学博士。
张浩然
北京协和医院呼吸与危重症医学科，博士研究生，研究方向为肺癌
*有效期至2024年09月25日
编辑：Cynthia
审校：Leon
排版：Yian
执行：Faline
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