重磅！2024 年度中国十大医学研究评选 | 呼吸领域

梅斯呼吸新前沿诚邀您一起票选出2024年度中国呼吸科领域的十大医学研究，请投下您宝贵的一票。（ps：可在文末投票哦）

随着新冠流行毒株转变为奥密克戎以及疫苗接种率的增加，高危以及重症人群明显减少。在这个过程中，顶尖科研团队不分昼夜攻坚研发，从不同角度阻断新冠病毒攻击，中国原创药物在这场与新冠疫情的战斗中发挥重要作用。

先诺特韦是口服3-糜蛋白酶样蛋白酶抑制剂，体外实验显示其对SARS-CoV-2有抗病毒活性，1B期试验也显示潜在疗效。这项由中国学者领导开展的多中心2~3期研究显示，早期服用先诺特韦联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。

这是NEJM发表的首个采用安慰剂对照的中国自主研发新冠创新药临床试验，也是首次在优效性试验中证实抗病毒药物对轻中度新冠患者有效。这在新冠疫情常态化、新毒株仍不断出现的当下意义重大。    

儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。

儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。    

慢阻肺急性加重（AECOPD）是临床常见的呼吸危重症，也是慢阻肺病病情进展、住院次数增加、致残、致死的主要原因。大量研究证据证实传统低强度NPPV较常规氧疗可显著降低患者气管插管需求率及院内病死率，但仍有约15%的AECOPD患者面临NPPV失败、需要气管插管并接受有创通气，导致这部分患者仍然面临较高的病死风险。

HAPPEN研究是一项旨在评价高强度NPPV治疗AECOPD是否优于低强度NPPV，由研究者发起的在全国30家医院呼吸非重症监护病房实施的单盲、多中心、随机对照临床试验。研究结果显示，高强度NPPV组气管插管需求率较低强度无创通气组显著降低。高强度NPPV组腹胀发生率显著高于低强度NPPV，但腹胀导致NPPV严重不耐受的比例较低强度NPPV组并未显著增加。并未观察到任何患者因腹胀拒绝NPPV以及气胸等不良反应发生。

HAPPEN研究对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案，在国际上首次提出AECOPD的高强度NPPV策略并通过大规模多中心临床研究阐明该策略的有效性及安全性，研究证实了高强度NPPV在AECOPD中的临床实用价值，拓宽了高强度NPPV在临床实践中的应用指征，为临床上AECOPD的无创通气参数设置提供了重要的高级别的循证医学证据，对于进一步提升NPPV在AECOPD中的应用水平、提升普通病房AECOPD的救治能力、降低ICU入住率及其资源消耗、降低重度慢阻肺病患者的医疗经济负担将起到积极推动作用。   

世卫组织建议将电子药盒（electronic medication monitors）这一数字化依从性技术作为补充。然而，目前缺少这类技术对结核病治疗效果的证据。中国西藏地区的结核病患病率在2014年时为758/10万人（0.76%），是2010年全国平均水平的两倍；再加上人口分散且交通不便，为当地结核病管理带来了诸多挑战。

研究团队采用多中心、随机对照试验的方法，在西藏日喀则市的六个区县开展。符合入选条件的参与者为开始标准结核病治疗时年龄在15岁或以上的非耐药新发肺结核病患者。结核病医生从每个县区的结核病门诊招募患者，根据课题组统计专家预先确定的随机分配顺序，将他们随机分配到干预组或对照组。研究的主要结果为不良服药依从率（按治疗月数统计），即某个治疗月如有20%及以上天数漏服药物则认为当月服药依从性差。

结果显示，基于电子药盒的综合干预措施在提高结核病治疗依从性和治疗结果方面表现出显著的效果，可提高结核病管理质量，尤其适用于结核病高负担和资源缺乏地区。   

越来越多的证据表明，新冠后遗症（也称为长新冠）会影响人体的多个器官和系统，但其与病毒持续存在的关系尚不清楚。本研究的目的是探究轻症新冠患者康复后三个时间点不同组织中SARS-CoV-2的持续存在情况，以及其与长新冠症状的相关性。

这项单中心横断面队列研究是在2022年12月新冠肺炎奥密克戎疫情后，研究纳入了PCR或抗原检测为阳性，在感染后1、2、4个月时计划接受胃镜检查、手术、化疗或因其他原因计划住院治疗的轻症康复患者。2023年1月3日至4月28日，从225名患者中收集了317份组织样本，包括201份残余手术样本、59份胃镜样本和57份血液成分样本。

结果表明，残余的SARS-CoV-2可以在轻症新冠康复患者中持续存在，病毒持续存在与长新冠症状之间显著相关。需要进一步研究其相关性的内在机制，并鉴定改善长新冠症状的潜在靶点。   

SARS-CoV-2是导致COVID-19的病原体，目前已进化出多种亚变异株和血清型。长新冠（Long COVID），即SARS-CoV-2感染的急性后遗症，患病率不断增加，已成为一个重大公共卫生问题。长新冠的定义是在初次感染后3个月持续出现没有其他解释的新症状。长新冠的机制复杂，涉及病毒及残留的持续存在、病毒潜伏激活的诱导、肠道微生物群功能障碍、内皮和凝血功能障碍、自身抗体紊乱以及激素失衡等。目前尚无诊断长新冠患者的特异性临床指标。

本研究是迄今为止国内最大规模的“长新冠”（Long COVID）调查研究，调查分析了74075名中国居民在过去一年里的新冠感染情况及长新冠症状。这项大规模调查数据表明，10%-30%在过去一年中出现了长新冠症状。基于这些报道的长新冠症状和现有知识，长新冠引起的长期症状，例如慢性疲劳、认知能力下降等，以及其他慢性疾病可能会在未来几年增加全球医疗负担。研究团队提醒道，重视长新冠的诊断和治疗，并考虑已识别的风险和保护因素，加强对感染者的监测至关重要。   

流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。昂拉地韦是具有全新作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。

研究人员开展的一项昂拉地韦（Onradivir）治疗成年急性无并发症甲型流感感染的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床II期试验，以考察该候选新药的有效性和安全性。结果表明， 昂拉地韦能够显著缩短流感七项症状(咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳)缓解时间和缩短发热时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性耐受性良好。     

肺癌位居我国恶性肿瘤发病率、死亡率首位，早期肺癌可以实现治愈，而晚期肺癌患者的五年生存率极低，早诊早治是提高生存率的关键。低剂量螺旋CT（LDCT）是肺癌筛查、诊断的重要辅助工具，随着LDCT的广泛应用，肺结节检出率逐年增高。

如何识别有重要临床意义的肺结节，同时防止过度外科治疗是肺癌筛查过程中的重要挑战。现有肺结节分级标准主要包括美国放射学会提出的Lung-RADS，通过影像信息进行肺结节分类，在中国人群的筛查效能较低。研究团队基于四川大学华西医院及其医联体12万受试者开展，创新性构建了适合中国人群的肺结节风险分级系统C-Lung-RADS，主要创新点在于：

（1）大数据：构建了中国人群肺癌筛查队列、肺结节临床研究队列，涵盖约6万例肺结节患者，为模型构建奠定了坚实的数据基础；

（2）阶梯式：创新多阶段评估的肺结节风险分级方案，通过临床简便易行的方法识别出大量低危结节（占比约78.2%），着重分析风险程度高的结节（占比约21.8%），进一步筛查出极高危肺结节（占比约1.9%），优化了医疗资源分配；

（3）多维度：开发多维梯度提升回归模型整合影像、临床、随访信息，准确鉴别恶性结节，更加符合临床应用场景；

（4）可及性高：目前搭载C-Lung-RADS AI软件的智慧健康管理车已在四川广安、甘孜等地成功应用，突破地域限制，提高肺癌筛查的可及率，将优质的医疗资源送入千家万户。

C-Lung-RADS肺结节风险分级及精准管理策略的提出，为中国肺结节人群的诊疗提供了科学指导：对于低危结节，优化随访频率，避免过度诊疗；对于高危结节，制定最佳随访间隔时间，通过多维度数据融合评估精准识别极高危结节，提高早期肺癌诊断率，在肺癌“治愈窗口期”进行干预，达到治愈效果。推动肺癌早筛早诊关口前移，提高肺癌早期诊断率和五年生存率，助推健康中国建设。      

2023年起，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）指南将慢阻肺病的定义修订为“一种异质性肺部状态，以慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、和/或急性加重）为特征，是由气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡（肺气肿）异常所导致的持续性通常为进行性气流阻塞”，强调异质性、早期肺部异常和症状特征。“早期慢阻肺病”是一类概念性名称，目前关于早期慢阻肺病暂无明确统一定义，近年来有多种相关概念，包括保留比值受损肺功能（PRISm）、慢阻肺病前期（Pre-COPD）、年轻慢阻肺病（Young COPD）、轻度慢阻肺病（Mild COPD）等，但这些不同疾病状态的患病率、流行病学和临床特征、影响因素等尚不完全清楚。  

研究团队分析数据来源于中国成人肺部健康调查（China Pulmonary Health Study, CPH Study）。CPH研究是2012-2015年在中国10个代表性省市开展的经严格多阶段分层整群随机抽样的大型人群流行病学调查，研究对象为5万余名20岁及以上成人。结果显示，不同定义下的早期慢阻肺病在患病率、流行病学和临床特征、影响因素等方面具有显著的异质性。应尽早确立关于早期慢阻肺病的统一定义，但不能仅以肺功能判断早期慢阻肺病，呼吸道症状等也是很重要的衡量指标。关于早期慢阻肺病的人群研究和临床研究，应排除哮喘的影响。早期慢阻肺病值得更多的关注，应开展更多的相关研究，患者应获得更好的疾病管理。

该项研究首次报告在我国整体人群中，四种与早期慢阻肺病相关的疾病状态，即保留比值肺功能受损（PRISm）、慢阻肺病前期（Pre-COPD）、年轻慢阻肺病（Young COPD）和轻度慢阻肺病（Mild COPD）的年龄标化患病率和可能的影响因素。   

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）以及流行性感冒等疾病主要通过呼吸道飞沫传播。然而，飞沫在实际环境中的传播过程仍不明晰，尽管激光散射、纹影技术、高清摄像等方法已被用于观察飞沫传播，但这些设备复杂昂贵且笨重，仅限于实验室研究，无法用于个体对飞沫的实时监测与防护。面对后疫情时代呼吸道传染病防控的巨大挑战，开发用于个人监测和防护的呼吸道飞沫传感器极为重要。

研究团队提出了一种新型的飞沫传感器，能够检测远至2米的咳嗽飞沫传播。基于该传感器，实现了呼吸道飞沫的可穿戴实时监测，并探索了咳嗽和话语飞沫的传播特点，评估了常见飞沫防护措施的防护效果。这项技术不仅揭示了一些以前未报道过的飞沫传播现象，还为开发个人实时报警和主动防护设备提供了新方法，具有推动临床医学转化以及公共卫生策略改进的重要意义。

随着抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的广泛应用，晚期NSCLC患者的总生存期得到显著延长。此外，新辅助免疫治疗在I-IIIA期可切除NSCLC患者中的疗效同样显著。但关于免疫治疗对极早期肺癌患者的疗效，目前尚不明确。

近年来，MPLC患者的检出率逐渐升高，在CT中通常表现为多发磨玻璃结节，这些结节大多是处于肺癌早期的微浸润性甚至浸润前病灶。在MPLC患者接受主要病灶的手术后，如何处理其未切除且有较高进展风险的剩余病灶当前尚无共识。研究表明，免疫逃逸在肺癌的浸润前阶段就已经发生。因此，免疫治疗在肺部高危磨玻璃结节患者中的应用值得探索。

研究团队开展了一项单臂、II期临床研究（NCT04026841），旨在评估信迪利单抗治疗MPLC患者高危磨玻璃病灶的有效性和安全性，并观察了这些早期肺癌患者在用药治疗期间的免疫动态。该研究首次证实，免疫治疗对MPLC患者的早期磨玻璃病灶具有一定疗效，且药物毒性可控，安全性较好。其治疗效果与特异性T细胞的重分布、EGF/CTLA-4等细胞因子的调节、和相关代谢通路的调控有关。

恶性胸腔积液(Malignant Pleural Effusion, MPE)是恶性肿瘤的难点热点，其特点是生长快、恶性程度高、治疗效果差。MPE中固有免疫细胞（NK细胞）数量减少和功能下降，导致抗肿瘤活性大幅下降的独特免疫抑制微环境（“冷”状态）是其治疗效果差的关键因素。

研究人员前期研究发现，MPE中微量元素硒的下降与MPE免疫功能抑制关系密切，纳米硒药物有望调控MPE的免疫“冷”状态为“热”状态。在此基础上，研究人员进一步开发了具有免疫激活功能的纳米硒香菇多糖（LET-SeNPs），以MPE中功能抑制的NK细胞为研究对象，阐明了硒纳米粒子激活NK细胞的机制来实现肿瘤杀伤作用，实现恶性胸腔积液从免疫“冷”状态向“热”状态转化，从而开辟MPE局部治疗新策略，为LET-SeNPs实现基础临床转化奠定了良好基础。

基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗在EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床益处仍然存在争议。中国研究团队在The Lancet Oncology杂志上发表了一篇研究，探讨免疫检查点抑制剂（ICI）在EGFR TKI治疗进展后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。在这项系统综述和荟萃分析中，研究者使用了单臂、成对和网络荟萃分析法。搜索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov和相关国际会议记录，从数据库建立到2024年1月31日，没有语言限制，以确定符合条件的临床试验，评估基于ICI的治疗对经EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。

结果显示，对于EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，ICI-抗血管-化疗被确定为最佳治疗选择。这种治疗的毒性是可以接受的，但需要仔细注意。ICI-化疗的疗效明显优于标准化疗。这些发现阐明了基于ICI的治疗策略在这一难治人群中的作用，可能是对最近指南的补充。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的慢性疾病，通常伴随有一种或多种合并症，与代谢综合征的关系尤为密切。由于其诊断的金标准具有复杂、高成本和耗时的特点，OSA的诊治率相对较低。心脏代谢指数（CMI）是新开发的一项反映内脏脂肪组织分布和功能的复合脂质指数，由血脂和腰臀比构成，均为易获取的指标。既往研究发现CMI与高血压，糖尿病和代谢综合征相关，但与OSA的关系尚不明确。本研究拟评估CMI对于OSA和OSA合并代谢综合征的筛查价值，并与另一个已被验证OSA筛查效能的复合脂质指数—脂质积累产物（LAP）进行对比。基于CMI建立疾病的筛查模型并验证其有效性。

该研究表明CMI和LAP可以有效地筛查OSA合并或不合并代谢综合征，而CMI在识别疾病状态方面具有更实用的截点。基于CMI的筛查模型对OSA和OSA合并代谢综合征具有较高的识别能力。

研究者对中国的RSV季节性流行进行了系统分析，通过系统综述检索EMBASE、MEDLINE、Web of Science、中国知网、万方、维普以及中国生物医学文献服务系统数据库中2023年5月5日之前发表的相关文献，提取RSV流行相关数据。文献纳入标准包括报告中国省或市级按自然月或周汇总的RSV病例数；数据覆盖2020年之前（即新冠疫情前）至少连续12个月；每个研究年份至少有25例RSV病例。

此外，按照相同的纳入标准，研究者额外提取了来自台湾省传染病统计系统和香港卫生防护中心的每周RSV报告数据。对于满足分析需求的省份（RSV病例数≥100），应用年平均百分比（Annual average percentage, AAP）法确定RSV季节的开始及持续时间，使用皮尔逊偏相关分析评估RSV季节持续时间与各省份经纬度之间的相关性，并通过基于婴儿RSV被动免疫接种应用的滑动区间法（滑动区间为6个月）和数据驱动的k-means聚类法，对各省份进行RSV传播区域划分。

该研究提示，各省的RSV季节持续时间存在明显差异，但同一传播区域内的RSV流行模式类似。这说明了季节性免疫接种的可行性，强调了RSV预防接种策略可以根据不同区域的季节性特征进行制定。

由结核分枝杆菌（Mtb）引起的结核病是全球健康问题，该问题因病原体延迟宿主T细胞免疫反应而变得更为复杂。T细胞向感染部位募集的延迟是Mtb生存的关键，使其能够发生持续、慢性感染。

2024年10月22日，首都医科大学逄宇、Yuan Jinfeng共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Kynurenine-AhR reduces T-cell infiltration and induces a delayed T-cell immune response by suppressing the STAT1-CXCL9/CXCL10 axis in tuberculosis”的研究论文。该研究探索了Mtb对宿主色氨酸代谢的影响。Mtb上调炎性巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），增加犬尿氨酸（Kyn）的产生。

随后，Kyn激活芳烃受体（AhR），上调细胞因子信号转导3抑制因子，并抑制JAK-STAT1信号通路，导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这些因子对T细胞募集到肺部至关重要。小鼠模型实验结果表明，AhR敲除显著增强了T细胞浸润和活性，破坏Mtb诱导的免疫抑制。相比之下，Kyn注射明显抑制了T细胞浸润和活性。该研究表明AhR和IDO1是结核病的潜在治疗靶点，为增强宿主对结核病的免疫反应和疫苗开发工作奠定了基础。

注：排名不分先后

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PS：投票截止时间

2024年12月31日23:59