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近年来，免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），在肿瘤治疗领域取得了革命性进展。相比传统的细胞毒性化疗，免疫治疗通过调动患者自身的免疫系统来识别和消灭肿瘤细胞，取得了显著的疗效，尤其是在晚期和转移性肿瘤的治疗中，部分患者甚至能够实现完全缓解。然而，尽管免疫治疗的效果令人鼓舞，但它也带来了不同类型的免疫相关不良事件（irAEs），这些不良反应可能涉及全身多个器官或系统。
本文将通过一个真实的病例，展示双重免疫检查点抑制剂治疗带来的复杂毒性反应，以及早期识别和治疗免疫相关不良事件的重要性。这名患者最终实现了完全缓解，彰显了免疫治疗在肿瘤治疗中的潜力，但同时也提醒我们必须高度重视其潜在的严重毒性。
患者背景
这是一名48岁的男性患者，因在一次常规超声检查中发现右肾肿瘤而入院。进一步的计算机断层扫描（CT）显示右肾存在一个7.8×7.7厘米的高血管性肿瘤，中央部分伴有坏死。幸运的是，未发现远处转移。患者于2020年11月接受了腹腔镜下右肾切除术，术后病理诊断为透明细胞肾癌（pT2aR0G2）。术后患者状态良好，根据随访方案，每6个月进行CT检查，未发现复发迹象。
病例发展
虽然术后早期随访未发现异常，但在2023年2月的CT检查中，患者左肝叶下发现了约3.6厘米大小的实体肿块，提示肿瘤再次复发。磁共振成像（MRI）进一步显示肿块位于胃幽门部和十二指肠外侧表面，肠系膜中还存在一个0.8厘米大小的肿瘤。面对肿瘤的再次复发，患者被多学科团队（MDT）评估，根据Heng标准，被分类为中度风险。因此，团队建议进行免疫治疗。患者在治疗前状态良好，Karnofsky功能状态评分约为80%。血液检查显示肝肾功能正常，决定启动联合免疫检查点抑制剂治疗。
2023年3月28日，患者接受了首次联合免疫治疗，使用的药物包括nivolumab（3 mg/kg）和ipilimumab（1 mg/kg）。然而，治疗后的第10天，患者出现发热和少尿，经过3天的自我治疗后，症状加重并入院治疗，出现了腹痛、腹泻、黄疸和无尿的症状。血液检查提示急性肾功能衰竭（肌酐升高至777 µmol/L）和肝损伤（总胆红素97 µmol/L）。在进一步检查后，患者被转至肾病科，多学科团队一致认为其症状为免疫治疗相关的不良反应，包括结肠炎（2级）、肝炎（3级）和急性肾损伤（4级）。
治疗过程：类固醇的早期应用与快速改善
经过会诊，决定给予患者类固醇治疗。患者接受了1 mg/kg/天的甲泼尼龙治疗，持续1周后开始每3天逐步减少剂量。同时，患者进行了两次透析治疗，以缓解急性肾衰竭的症状。在类固醇治疗的帮助下，患者的肝肾功能迅速改善，腹痛和腹泻症状也逐渐消失。患者在住院19天后出院，继续口服类固醇，并在接下来的6周内逐步减量。在随后的多次复查中，未再发现肿瘤复发的迹象，患者的器官功能恢复正常，并在治疗后持续完全缓解一年以上。
病例总结
免疫检查点抑制剂虽然在肿瘤治疗中取得了突破性进展，但与传统疗法不同，免疫治疗会引发一系列免疫相关不良事件。这些不良反应可能涉及多个系统，包括皮肤、胃肠道、内分泌系统等，甚至在一些罕见情况下，会导致严重的肺炎、心肌炎或肾炎等危及生命的状况。在本文案例中，患者接受了CTLA-4和PD-1抑制剂的联合治疗，出现了多器官毒性反应，包括结肠炎、肝炎和急性肾损伤。尽管免疫相关肾损伤的发生率较低（大约4%），但它可能导致严重后果，如急性肾衰竭，甚至需要透析治疗。文献表明，联合使用免疫检查点抑制剂会增加irAEs的频率和严重程度，这在我们的病例中得到了体现。
及时的治疗对于改善患者预后至关重要。类固醇治疗被广泛认为是治疗免疫相关不良事件的首选方案，尤其是在早期阶段介入时，治疗效果更为显著。研究表明，在irAEs发生后14天内启动类固醇治疗的患者，肾功能恢复的几率更高。对于那些接受联合免疫治疗的患者，尤其是首次治疗后的3至4周内，密切监测患者的临床症状和实验室指标至关重要。定期的血液检查可以帮助医生及时发现肾脏、肝脏或其他器官的功能异常，并在必要时尽早介入治疗。
本文的病例展示了双重免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的潜力，同时也提醒我们，必须高度重视免疫相关不良事件的早期识别和处理。在面对复杂的肿瘤病例时，免疫治疗为患者提供了更广阔的治疗选择，但与之伴随的毒性管理也变得更加复杂和不可预测。通过多学科团队的合作，以及个体化的治疗方案，医生能够在确保疗效的同时，减少不良事件对患者生活质量的影响。正如本文患者在接受单剂量的联合免疫治疗后实现了完全缓解一样，免疫治疗为癌症患者带来了新的希望。但同样重要的是，医生必须具备对免疫相关不良事件的敏锐洞察力，确保在发生严重不良反应时，能够及时采取适当的治疗措施。随着免疫治疗在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，我们相信能够进一步优化其治疗效果，同时降低治疗相关的毒性反应，从而为患者提供更安全、更有效的治疗选择。
文献出处：
Multiorgan Toxicity from Dual Checkpoint Inhibitor Therapy, Resulting in a Complete Response—A Case Report，Skaiste Astašauskait ˙e˙ ,RitaKupˇcinskaite-Noreikien ˙ e˙ , Inga Zaboriene˙ , Ruta Vaiˇci ¯ unien ¯ e˙ , Tomas Vanagas , Darius Pranys , Lina Poškiene˙ and Elona Juozaityte˙，Medicina 2024, 60, 1129. https://doi.org/10.3390/ medicina60071129
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