摘要：
背景 股骨头骨坏死（ONFH）是骨科常见的难治性和致残性疾病，是髋部疼痛和功能障碍的常见原因之一。近期研究表明，在ONFH的程序性细胞死亡（PCD）研究中取得了很多进展。然而，在这一研究领域中尚未进行过文献计量学分析。本研究旨在通过文献计量学提供对ONFH中PCD的知识结构和研究热点的全面概述。
方法 通过对Web of Science核心合集（WoSCC）数据库进行了2002年至2021年有关ONFH和PCD的文献检索。使用VOSviewers、"bibliometrix" R软件包和CiteSpace进行文献计量学分析。
结果 总计包括来自中国、美国和日本等27个国家的346篇文章。涉及ONFH中PCD的出版物数量逐年增加。上海交通大学、西安交通大学、武汉大学和华中科技大学是主要的研究机构。《分子医学报告》是ONFH中PCD领域最受欢迎的期刊，而《临床骨科与相关研究》是被引用最多的期刊。这些出版物来自1882位作者，其中彭昊、孙伟、张长青、张健和王坤正发表了最多的论文，而Ronald S Weinstein被引用最频繁。在ONFH的PCD领域，凋亡、骨坏死、股骨头坏死、糖皮质激素和股骨头是主要的研究主题。自噬最有可能是ONFH中PCD的当前研究热点。
结论 这是第一项全面总结ONFH中PCD研究趋势和发展的计量学研究。这些信息确定了最近的研究前沿和热点方向，将为研究ONFH中PCD的学者提供参考。
简介 股骨头骨坏死（ONFH）是骨科领域中常见的难治性疾病，在中国的发病率逐渐增加，导致高残疾率。ONFH有多种治疗选择，其中有效的保髋治疗包括髓芯和截骨等手术。然而，随着患者年龄增长，手术治疗的风险逐渐升高。ONFH伴随骨髓成分和骨细胞死亡，从而引起股骨头结构变化，甚至可能导致股骨头坍塌，而细胞死亡标志着ONFH的发病和主要事件。此外，细胞死亡可以以被动方式发生，也可以通过多种主动介导的细胞自杀程序，总称为程序性细胞死亡（PCD）。先前的研究表明，PCD在ONFH的发展中起着重要作用。在过去的两十年里，PCD引起了广泛关注。除了传统的凋亡和坏死性凋亡外，自噬、焦亡、铁死亡和铜死亡等可能以一种或多种形式存在的细胞死亡方式相互关联。深入研究PCD有助于阐明ONFH中与骨相关的细胞死亡的分子机制，揭示其在ONFH发病机制中的作用，并为预防和治疗ONFH提供新的方向和靶点。
文献计量学基于文献的特性，采用统计分析方法对文献相关信息的分布结构、数量关系和变化模式进行定量和定性分析，为未来发展提供指导。当文献引用信息庞大时，信息的繁杂增加了文献分析的难度。此外，文献计量学可用于提取文献关键词、来源、作者和出版时间，并进行揭示信息整合与关联的分析。此外，使用可视化方法更直观地展示分析结果有助于解释大量信息和挖掘研究热点。目前，文献计量学已广泛应用于癌症、骨科、心脏病、神经疾病和自免疫疾病等领域。吴等人总结了ONFH的全球研究现状，但该研究未详细介绍PCD和ONFH的研究进展。据我们所知，迄今为止，尚未有通过文献计量学方法调查PCD在ONFH中的发表研究。因此，为填补这一知识空白，本研究使用文献计量学方法和视觉分析总结了过去20年（从2000年到2022年）在Web of Science数据库中有关ONFH中PCD的学术研究。旨在探讨研究的全球热点和发展趋势，并为PCD在ONFH领域的研究人员提供相关指导。
方法 检索策略
于2022年11月1日在Web of Science核心合集（WoSCC）数据库上进行了ONFH和PCD相关的文献检索。检索公式为(((((((((((TS=(Femur Head Necrosis)) OR TS=(Femur Head Necroses)) OR TS=(Osteonecrosis of Femoral Head)) OR TS=(Osteonecrosis of Femur Head)) OR TS=(ONFH)) OR TS=(Femoral Head Osteonecrosis)) OR TS=(Femur Head Osteonecrosis)) OR TS=(Femoral Head Necrosis)) OR TS=(Femoral Head Necroses)) OR TS=(Necrosis of Femoral Head)) OR TS=(Necroses of Femoral Head)) OR TS=(Necrosis of Femur Head)) OR TS=(Necroses of Femur Head)) AND ((((TS=(programmed cell death)) OR TS=(apoptosis)) OR TS=(pyroptosis)) OR TS=(autophagy)) OR TS=(ferroptosis)) OR TS=(cuproptosis))，语言限定为英语，时间设定为从2000年1月1日到2022年10月31日，文献类型设定为“文章”和“综述”。下载了每篇文献的完整记录，包括标题、摘要、关键词、出版年份、作者、国籍、期刊名称、研究方向、出版机构、资助机构和参考文献。
数据分析
VOSviewer（版本1.6.18，https://www.vosviewer.com/）是一种用于构建和可视化文献计量网络的软件工具，提供了可用于构建和可视化从科学文献主体中提取的重要术语的共现网络的文本挖掘功能。此外，VOSviewer可以处理大量信息，易于理解，并能够从多个角度轻松提供分析。在我们的CiteSpace（https://citespace.podia.com/）是由陈朝晖教授开发的软件程序，可用于对Web of Science、Scopus、PubMed等数据库中文献的主题、关键词、期刊等内容进行可视化分析。CiteSpace能够帮助研究人员快速梳理某一领域的发展过程，找到关键文献和重要研究团队，并识别该领域的研究前沿和发展趋势；最终，它具有提高文献研究效率的巨大潜力。因此，在我们的研究中，主要通过CiteSpace（版本6.1. R4 Basic）进行期刊和引用的双地图叠加分析以及引用高峰的分析。
结果文献发表的定量分析
根据检索结果，在过去的两十年里，有376项关于程序性细胞死亡的研究，包括346篇“文章”和30篇“综述”。从每年发表的文献数量增长率来看，整个时期可以分为三个阶段：第一阶段（2000年-2005年）、第二阶段（2006年-2014年）和第三阶段（2015年-2022年）。如图2所示，第一阶段发表的论文比例每年未超过1%；在此期间，只有少数关于PCD和ONFH的研究被发表，处于起步阶段。第二阶段发表的论文数量有所增加，平均每年在1%和5%之间，并代表了PCD和ONFH研究的发展阶段。第三阶段发表的论文数量开始显著增加，代表了PCD和ONFH研究的成熟期。2015年发表的有关PCD和ONFH的相关文献数量为26篇，是2014年的3.25倍。从2022年1月1日到2022年10月31日，PCD在ONFH上的相关文献数量达到了54篇。在第三阶段（除了2016年和2018年），PCD在ONFH上的相关文献数量逐年增加，与前两个阶段相比，这一阶段的总论文数量显著增加。
国家和机构分析
这些文献来自27个国家和355个机构。前十个国家分布在亚洲、欧洲、北美和大洋洲，主要集中在亚洲（n=4）和欧洲（n=3）（表1）。在这些国家中，发表文献数量最多的是中国（n=307，76.6%），其次是美国（n=30，7.5%），日本（n=17，4.2%），比利时（n=7，1.7%）和加拿大（n=5，1.2%）。中国和美国的综合发表文献数量几乎占总数的一半（84%）。随后，我们筛选并可视化了发表文献数量大于或等于2的13个国家，并基于每个国家的文献数量和关系构建了一个协作网络（图3B）。值得注意的是，不同国家之间存在着许多积极的合作。例如，中国与美国（8）、澳大利亚（3）、日本（2）、奥地利（1）、德国（1）、巴基斯坦（1）和瑞典（1）之间有密切的合作；意大利与俄罗斯（1）之间有积极的合作；加拿大与伊朗（1）之间有积极的合作；澳大利亚与瑞典（1）之间有积极的合作。
前十家机构均位于中国。发表相关论文数量最多的四家机构是上海交通大学（n=26，3.5%）、西安交通大学（n=22，3.0%）、武汉大学（n=20，2.7%）和华中科技大学（n=19，2.6%）。
国际期刊，分别是Molecular Medicine Reports（n=15，4.0%）、Experimental and Therapeutic Medicine（n=13，3.5%）、Biochemical and Biophysical Research Communications（n=12，3.2%）、BMC Musculoskeletal Disorders（n=9，2.4%）和Journal of Orthopaedic Surgery and Research（n=9，2.4%）。在前20名期刊中，有4种属于Q1级别期刊，其中包括Molecular Medicine Reports、Experimental and Therapeutic Medicine、Biochemical and Biophysical Research Communications以及Journal of Orthopaedic Surgery and Research。这些期刊的发文数量和被引用次数均较高，表明它们在PCD和ONFH研究领域具有较高的影响力。
共引期刊分析显示，在相关文献中，Cocited Journal前20的期刊主要涵盖了Molecular Medicine Reports、International Orthopaedics、Experimental and Therapeutic Medicine、Biochemical and Biophysical Research Communications、Journal of Orthopaedic Surgery and Research等。这些期刊通常具有较高的共引度，反映了它们在领域内的重要性和学术地位。
关键词共现分析关键词共现分析显示，在PCD和ONFH领域中，凋亡、骨坏死、股骨头坏死、糖皮质激素和股骨头等是研究的主要关键词。此外，自噬被认为是PCD和ONFH领域的当前研究热点。
本研究是首次通过文献计量学方法全面总结了PCD和ONFH领域的研究趋势和发展情况。这些信息识别了最近的研究前沿和热点方向，为研究PCD和ONFH的学者提供了参考。通过分析文献发表的数量、机构合作关系、期刊分布、作者合作、关键词共现等多个方面，我们深入了解了该领域的研究现状和未来发展趋势。这有助于指导研究者在PCD和ONFH领域的研究方向，促进学术交流与合作，推动该领域的进一步发展。
对于Journal Citation Reporting（JCR）中的期刊影响因子分析，前20名期刊中有4种属于Q1级别期刊，8种属于Q2级别期刊。其中，具有最高影响因子的期刊是International Journal of Biological Sciences（IF=10.75），其次是Stem Cell Research & Therapy（IF=8.079）和Chinese Medical Journal（IF=6.133）。这些期刊在JCR中的高影响因子表明它们在学术界具有较高的声望和引用价值。
接下来，我们根据具有最低相关发表数量为1的期刊进行筛选，并绘制了期刊网络（图4A）。图5A显示，Molecular Medicine Reports与Bone、Biochemical and Biophysical Research Communications、Orthopaedic Surgery以及Experimental and Therapeutic Medicine等期刊之间存在着积极的引用关系。
在作者和共引作者方面，Peng Hao、Sun Wei、Zhang Chang-Qing、Zhang Jian和Wang Kun-zheng等作者发表的论文数量最多。在作者的共引分析中，Ronald S Weinstein是被共引次数最多的作者，表明他在该领域的研究具有较高的学术影响力。
关键词共现分析显示，在PCD和ONFH领域中，凋亡、骨坏死、股骨头坏死、糖皮质激素和股骨头等是研究的主要关键词。此外，自噬被认为是PCD和ONFH领域的当前研究热点，为未来研究提供了方向和启示。
综合而言，通过文献计量学的方法，本研究系统性地分析了PCD和ONFH领域的发展趋势、热点方向和关键作者、期刊、关键词等要素。这为研究者提供了深入了解该领域的机会，有助于指导今后的研究方向，促进学术交流与合作，推动PCD和ONFH领域的进一步发展。
表2显示，在前20个共引期刊中，有3个期刊被引用超过300次，其中《Clinical Orthopaedics and Related Research》（共引次数=438）是被引用次数最多的期刊，其次是《Bone》（共引次数=373）和《Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume》（共引次数=313）。此外，《New England Journal of Medicine》的影响因子最高（IF=176.079），其次是《Nature》（IF=69.504）和《Cell》（IF=66.85）。筛选了具有最低共引次数为20的期刊以绘制共引网络（图4B）。如图4B所示，《Bone》与《Clinical Orthopaedics and Related Research》、《Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume》、《Journal of Bone and Mineral Research》以及《Journal of Orthopaedic Research》存在积极的共引关系。
期刊的双地图叠加显示了期刊与共引期刊之间的引用关系，引用期刊的簇群出现在左侧，被引用期刊的簇群出现在右侧。如图6所示，橙色路径是主要的引用路径，表示发表在4个分子生物学、免疫学期刊上的研究主要被发表在8个分子生物学、生物学、遗传学期刊上的文献引用。
作者和共引作者
共有1882位作者参与了ONFH中的PCD研究。在前20位作者中，每位作者发表的论文不少于5篇（表3）。我们基于发表论文数量大于或等于2的作者构建了一个合作网络（图6A）。Peng Hao、Sun Wei、Zhang Chang-Qing、Zhang Jian和Wang Kun-zheng的节点较大，因为他们发表了更多相关论文。此外，我们观察到多位作者之间存在密切的合作关系。例如，Sun Wei与Wu Xin-jie、Tan Ming-sheng和Hao Yang-quan之间存在密切的合作。
在8495位共引作者中，有14位作者被共引超过40次（表3）。最常被共引的作者是Ronald S Weinstein（n=295），其次是Mohammad Amin Kerachian（n=128）和Michael A Mont（n=123）。筛选了具有最低共引次数为10的作者以绘制共引网络图（图6B）。如图6B所示，不同的共引作者之间也存在积极的合作关系，例如Ronald S Weinstein与Michael A Mont以及Mohammad Amin Kerachian之间。
被引用文献
在过去的两十年里，关于ONFH中PCD研究已经有了10,734条被引用的文献。在前20个共引文献中（表4），所有文献至少被共引用了23次，其中有四篇文献被共引用超过50次。我们选择了被共引用次数大于或等于10的文献来构建共引网络图（图7）。根据图8，“Weinstein Rs, 2000, J Clin Endocr Metab”与“Weinstein Rs, 1998, J Clin Invest”、“Kerachian Ma, 2009, J Steroid Biochem”和“Tao Sc, 2017, Theranostics”等文献之间存在积极的共引关系。
总体而言，通过对PCD在ONFH领域的文献计量学分析，我们深入了解了该领域的发展趋势、关键期刊、作者和文献。这为今后在PCD和ONFH研究领域的学术研究提供了重要的参考和指导。同时，通过可视化的手段，研究者可以更直观地理解学科之间的关系，找到潜在的合作机会，推动领域的持续发展。
引用爆发的参考文献是指在一段时间内被某一领域的学者频繁引用的参考文献。在我们的研究中，通过CiteSpace鉴定了具有强烈引用爆发的25篇参考文献（图8和表5）。如图8所示，每个柱状图代表一个年份，红色柱状图表示强烈的引用爆发。引用爆发的参考文献早在2000年就出现过，并且一直持续到2020年。引用爆发最强的参考文献（强度=8.71）题为“Glucocorticoid-induced osteonecrosis”，由Robert S. Weinstein撰写，引用爆发时间为2014年至2017年。引用爆发第二强的参考文献（强度=7.7）题为“Glucocorticoids in osteonecrosis of the femoral head: A new understanding of the mechanisms of action”，由Mohammad Amin Kerachian等人撰写，引用爆发时间为2010年至2014年。总体而言，这13篇参考文献的爆发强度范围从3.41到8.71，持续强度范围为1到4年。
热点和前沿
通过关键词的共现分析，我们可以迅速捕捉某一领域的研究热点。在过去的两十年里，关于ONFH中PCD研究有790个作者关键词。表6显示了ONFH中PCD研究中前40个高频关键词。在这些关键词中，凋亡、骨坏死、股骨头坏死、糖皮质激素和股骨头出现超过30次，它们代表了PCD在ONFH中的主要研究方向。
我们筛选了出现次数大于或等于2的关键词，并通过VOSviewer进行了聚类分析（图9A）。如图9A所示，我们总共得到了19个簇，代表19个研究方向。黄色簇中的关键词包括凋亡、生物相容性、Caspase-3、藏红花、股骨坏死、Jnk/c-jun信号通路等。红色簇中的关键词包括血管生成、β-连环蛋白、BMSCs、细胞增殖、环状RNA、微小RNA等。绿色簇中的关键词包括阿仑膦酸盐、关节软骨、生物标志物、骨、差异表达基因、大鼠、血清、基因本体学、系统评价、中药等。蓝色簇中的关键词包括动物模型、骨丧失、骨代谢、截骨、外泌体、兔子、组织工程等。
关键词主题趋势分析（图9B）显示，从2009年到2015年，这一时期的研究主要集中在异常、核减压和基因表达方面，主要关键词为异常、近端股骨、诱导脂肪生成、髋关节、核减压和基因表达。自2016年以来，学者们积极探索ONFH中PCD的发病机制和模型，主要关键词为发病机制、骨细胞、模型等。
讨论
在过去的两十年里，对ONFH中PCD的研究在深度和广度上取得了显著的增长，与当前的发展趋势保持一致，并为ONFH的诊断和治疗提供了新的思路和方法。此外，本文分析了PCD在ONFH中的研究热点、前沿和趋势。在2000年至2005年间，该主题的年度出版物不超过3篇，表明在这段时间内PCD在ONFH中的研究较少，ONFH和PCD之间的研究基础在这一时期还处于起步阶段。从2006年到2014年，每年仍然平均有5.7篇论文发表在这个领域。从2015年到2022年，出版物的数量开始大幅增加，每年平均发表38.9篇论文。在过去的八年里，相关文献的数量迅速增长，表明PCD在ONFH中的研究正处于成熟期，并且相关研究引起了学者越来越多的关注。
中国、美国和日本是主要进行ONFH中PCD研究的国家。从文献的数量和质量来看，中国在全球范围内排名第一，遥遥领先于排名第二的美国；这表明中国在过去五年里在ONFH领域引领了世界，这可能与中国患有ONFH的患者数量较多有关。我们注意到中国、美国和日本之间存在密切的合作。此外，澳大利亚积极与中国和瑞典合作。在研究机构方面，排名前10的研究机构全部位于中国，其中一些机构之间存在良好的合作关系，如中日友好医院、北京大学、北京协和医学院和北京中医药大学。此外，我们还发现大多数论文由上海交通大学发表。同时，它也与其他机构有更多的合作，如复旦大学、中国科学院、香港中文大学、温州医科大学和南京医科大学等。此外，这种合作对学术研究的长期发展非常有益。尽管一些国家之间存在合作，例如，美国、中国和日本的机构之间的合作量较小，而且合作的广度和强度都不理想。显然，从长远来看，这种情况将不会促进该研究领域的发展和进步。因此，我们强烈建议各国研究机构积极开展广泛的合作和交流，共同推动对PCD在ONFH中的深入研究。
大多数关于PCD在ONFH中的研究发表在《Molecular Medicine Reports》（IF = 3.423，Q3）上，这表明它目前是该研究领域最受欢迎的期刊。在这些期刊中，国际生物科学杂志（IF=10.75）的影响因子最高，其次是干细胞研究与治疗（IF=8.079）和《中国医学杂志》（IF=6.133）。在共被引用的期刊中，我们发现大多数是JCR中Q1和Q2的高影响因子期刊。显然，这些期刊都是高质量的国际期刊，为ONFH中PCD的研究提供了支持。此外，当前关于PCD在ONFH中的研究主要发表在分子、生物学和免疫学期刊中，临床相关的研究发表在很少的期刊上，表明大多数研究仍处于基础阶段。
从作者的角度来看，彭昊、孙伟、张长青和张剑发表的论文最多，每人超过8篇。在作者方面，最常被引用的作者是Ronald S Weinstein（n=295），其次是Mohammad Amin Kerachian（n = 128）和Michael A Mont（n = 123）。显然，这些Ronald S Weinstein的研究为ONFH中PCD的研究奠定了理论和实验基础。
我们选择了最常被引用的20篇核心参考文献，以确定ONFH中PCD的研究基础。Mohammad Amin Kerachian等人发表的“Gluco- corticoids in osteonecrosis of the femoral head: A new understanding of the mechanisms of action”是2009年最被引用的研究。这项研究表明，抑制骨母细胞和骨吸收细胞的前体、增加骨母细胞和骨细胞的凋亡、延长骨吸收细胞的寿命和内皮细胞的凋亡是糖皮质激素使用的直接效应。到目前为止，糖皮质激素和凋亡仍然是ONFH中PCD的焦点。Robert S. Weinstein教授发表了20篇引用最多的论文中的四篇，Michael A Mont教授发表了三篇，Mohammad Amin Kerachian教授发表了两篇，这是ONFH中PCD的基础。
在具有引用爆发的参考文献方面，我们发现研究糖皮质激素诱导的骨坏死的生物学作用和发病机制是与ONFH中PCD相关的引用爆发参考文献的主要研究内容。除了引用爆发外，关键词还可以帮助我们快速捕捉ONFH中PCD领域研究热点的分布和演变。对ONFH的研究涉及其病因、发病机制、诊断、治疗和预防。除了关键词如骨坏死、糖皮质激素、凋亡和自噬外，表6主要包括以下关键词：血管生成、氧化应激、外泌体、骨髓间充质干细胞、成骨分化和微小RNA。基于关键词聚类分析和趋势主题分析，我们得出结论，自噬很可能是PCD在ONFH中的当前研究热点。自噬在饥饿或应激时被激活，维持组织功能和稳态。自噬的产生依赖于溶酶体分解，将老化或受损的蛋白质和细胞器降解为氨基酸和脂肪酸，以产生能量并进行循环利用。
当然，这项研究也有一些缺点。该研究分析了WoSCC数据库中关于ONFH和PCD研究的文献，忽略了其他数据库。文章仅包含英文文献，可能忽略了其他语言领域ONFH和PCD领域的高质量文献。因此，可能会错过一些相关的研究，这可能会影响结果；未来的分析可能会包括更多的数据库和非英语文献。这项研究也具有独特的优势。例如，我们通过文献计量学分析创新性地系统分析了PCD在ONFH领域的研究现状，并对未来的发展方向提出了一些猜测。这些贡献可以为进行相关研究的学者提供更多的指导。
结论
总的来说，本文发现在ONFH和PCD方面具有重要的研究价值和应用前景。发表数量的快速增加表明全球学者对ONFH中的PCD研究越来越重视。参与该研究的主要国家包括中国、美国和日本。中国目前在ONFH中的PCD领域处于领先地位，中国文献的数量和质量在全球排名第一，但显示出缺乏广泛的国际合作，国家和机构之间的合作与沟通仍需加强。此外，自噬是最近的研究热点，但随着ONFH中PCD的深化，如焦亡、铁亡和铜亡等过程，可以推测未来在ONFH中PCD研究将有进一步的空间。另外，文献计量学和可视化分析需要大量而全面的文献数据才能产生结果，研究人员需要密切关注未来PCD和ONFH的发展，以追踪该领域的最新进展。
参考文献从略
