引言
甲氧氟烷是一种具有镇痛和抗焦虑特性的短效吸入性麻醉药，院外创伤患者常使用其手持吸入器镇痛。如今，越来越多的研究将甲氧氟烷用于辅助有创操作，今天带来一篇发表在《American Society of Regional Anesthesia & Pain Medicine》文章，该文章通过一项随机对照研究，探讨甲氧氟烷联合局麻对比局麻单独用于膝神经阻滞（GNB）患者的镇痛效果及抗焦虑的有效性。
研究背景
近年来随着预期寿命延长、肥胖率上升及生活方式的改变，膝骨关节（KOA）的发病率持续上升。膝神经阻滞（GNB）是一种既可改善预后（TKA及RFA镇痛），也可单独实施达到治疗效果的有创操作。KOA患者常有中枢敏化，实施GNB时患者会经历剧烈疼痛，而通过皮肤表面麻醉或静脉镇静，都有其缺陷，如镇痛不全、呼吸抑制、诊疗费用增加及影响患者活动造成假阳性等。
甲氧氟烷是一种吸入性麻醉药，可通过手持吸入器自行给药，起效快（1min内），持续时间短（20 – 30min）。吸入甲氧氟烷3mL提供的镇痛强度相当于静脉注射芬太尼25-50µg，可安全用于手术室外血流动力学稳定的创伤患者镇痛。因其对血流动力学和呼吸系统影响小，无器官毒性，使用时可无需麻醉医生监测。目前甲氧氟烷也用于有创诊疗镇痛，最近的一项研究表明甲氧氟烷不仅显著减轻了疼痛，同时提供抗焦虑作用。
研究方法
研究经伦理批准，对2023年上半年在拉玛提博迪医院的疼痛科进行治疗的患者招募。纳入年龄在35-85岁、KOA（K-L III/IV级）持续时间超过3个月且可独立使用甲氧氟烷吸入器的成年患者，须符合影像学资料提示至少中度的关节退行性改变，且对先前的保守治疗无效（物理治疗和非阿片类镇痛药）。排除标准包括：体重小于45公斤、对任一研究药物（如氟化麻醉药、酰胺类局麻药物或类固醇）过敏、个人或家族恶性高热史、控制不佳的心肺疾病（如危及生命的心律失常、慢性肺病和不可控哮喘）、肝肾功能障碍、癫痫发作、出血性疾病以及控制不佳的精神疾病（包括物质使用障碍和人格障碍）。
所有入组患者均取得知情同意，通过电脑生成的随机化表按6人一区组分为实验组(M)和对照组（L组）。根据ASA最低监护麻醉标准对所有患者进行无创血压、血氧饱和度、心率和呼吸频率监护，鼻导管吸氧。患者采取仰卧位，膝关节屈曲，使用高频探头识别出三根目标神经（内上、外上和内下胫神经），在预设的3个穿刺点先予1%利多卡因5ml进行局部麻醉，M组在局麻前90-120秒内吸入6-10次总量3mL的甲氧氟烷。经过上述处理后在超声引导下行GNB。内上和外上胫神经分别位于股骨的内侧和外侧干骺端，深度为股骨宽度的70%-90%；内下胫神经位于胫骨内侧干骺端，深度为胫骨宽度的70%-90%。在纵向平面上识别出干骺端后，将超声探头旋转90度确认神经定位。采用平面内注射技术，将2ml阻滞药（2%利多卡因1.5ml+5mg/ml地塞米松0.5ml）分别注射至每根神经周围。完成操作后，鼓励患者行走。
患者在治疗和随访期间，不允许进行任何镇痛或非镇痛性疼痛干预。主要的结局指标是围术期VNRS评分。次要结局指标包括行为性疼痛量表评分，考虑了面部表情、肢体动作和肌肉紧张，采用重症监护疼痛观察工具（CPOT）进行评估；镇静评分采用帕塞罗镇静量表；焦虑水平采用经过状态-特质焦虑量表（STAI）评估；不良反应采用开放式问题调查，评估有无如头晕、头痛、恶心和呕吐等症状。手术过程中的疼痛评分是通过平均VNRS评分来计算的。在手术过程中，记录了多次疼痛评分，而术后疼痛和焦虑评分则在患者到达PACU时进行记录，从手术完成到记录平均时间不到5分钟。此外，研究还记录了手术时长（从开始使用甲氧氟烷/局麻到最后一根神经阻滞完成）和恢复时间（从GNB完成到患者能够行走的时间）。在术后1个月通过面对面、电话或视频通话进行随访，记录患者在过去一周的平均VNRS疼痛评分和患者整体印象改善评分（PGI-I）。随访的阳性结果定为术后1个月时VNRS疼痛评分降低≥2分，PGI-I评分≤3分。
研究结果
图1 流程图
表1 人口统计学资料
图2 不同时间点两组平均VNRS评分
表2 GNB后各结局指标CPOT（0-2轻度疼痛，3-5中度疼痛，>5重度疼痛）；PGI-I (1极大改善，2适度改善，3稍有改善，4没有变化，5稍有恶化，6恶化，7严重恶化)；STAI (20-37无焦虑或低焦虑，38-44中度焦虑，45-80严重焦虑)；T时间点（T0开始时间；T5开始操作后5分钟）。
讨论
本研究结论表明使用低剂量甲氧氟烷联合局麻比单独局麻能更好地控制GNB疼痛，镇静水平更高，但在不良反应和焦虑方面并无显著差异。
镇痛效能和安全性 虽然M组的主要结局指标VNRS明显低于L组，但CPOT的变化无显著差异。既往关于行为（多维度）和VNRS之间相关性的研究结果并不一致，患者的状态如谵妄（或过度镇静）、止痛药的使用、精神问题都有可能影响结果。从镇静指标来看，M组中86%的患者是完全清醒或是轻微困倦，因此该研究中患者VNRS是可信的。此外，受试者为长期经历慢性骨关节疼痛患者，兼有高龄、慢痛、焦虑特点。研究中14%的M组患者出现嗜睡，但未出现需特殊处理的呼吸抑制，而其他副作用包括头晕（33% vs 10%）和口干（5% vs 0%）均无显著统计学差异。M组术后即时疼痛评分更低，无需额外阿片类药物且两组恢复时长相同，因此可能有益于患者安全提前出院。在焦虑方面，虽然在GNB结束即刻M组患者焦虑评分更低，但与对照组相比，并无统计学意义。综上，该研究证明了甲氧氟烷对老年患者在GNB期间疼痛控制的有效性和安全性。
研究局限性和未来方向 首先该研究未实现双盲，实验结果可能受安慰剂效应影响；其次，该研究施行GNB只选择三根神经，而目前最新的阻滞方法包括五根神经，随着操作时间延长，所需甲氧氟烷剂量也会相应增加，副作用可能会更明显；第三，该研究虽记录了术后即刻疼痛和镇静评分，但为了评估GNB效果，应根据注射局麻药物代谢时长进行长续追踪，以排除任何除阻滞药的干扰因素；第四，甲氧氟烷吸入器在泰国售价较高，因此使用甲氧氟烷的成本效果应进行评价；第五，表面麻醉的应用本身会造成一定的假阳性结果；最后，该研究样本量小，许多结局指标尚无差异，后续可通过更大样本量的研究及不同门诊手术获得更全面、客观的数据以证实这些发现。
甲氧氟烷作为氟化氢类麻醉剂，因血/气分配系数最大（13.0），MAC值最小（0.16%），因此被认为是最强的吸入麻醉药。由于甲氧氟烷的代谢产物具有肾脏毒性，且麻醉苏醒慢，所以甲氧氟烷作为全麻诱导及维持的临床应用逐渐被淘汰。而近几年，甲氧氟烷作为吸入镇痛剂在临床展开应用，其发挥镇痛作用的机制可能是：通过降低大脑特定区域中P-物质和β-内啡肽样免疫活性物质，在吸入小剂量时可发挥镇痛作用。因此通过吸入器分次吸入总量3-6ml甲氧氟烷，能够快速起到镇痛效应，在发挥有效镇痛作用的同时，因其用药量较全麻用量显著降低，故肾脏毒性较少，被认为是较为安全的镇痛剂，可用于手术室外血流动力学稳定的创伤患者镇痛及有创诊疗镇痛。
本研究将甲氧氟烷应用于局麻下行膝神经阻滞（GNB）的患者，通过手持吸入器自行给药3ml，从而起到辅助镇痛的作用。研究结果表明使用低剂量甲氧氟烷联合局麻比单独应用局麻能更好地控制GNB患者疼痛，镇静水平更高，但在不良反应方面无显著差异，因此认为甲氧氟烷可以较安全的应用于膝神经阻滞的患者。然而，该研究也存在一定的局限性，首先该研究未实现双盲，实验结果可能受安慰剂效应影响；其次，未评估甲氧氟烷对肾功能的影响；最后，该研究样本量较少，许多结局指标尚无统计学差异，因此未来还需要进行更多大样本，多中心的前瞻性研究来证实吸入甲氧氟烷镇痛的安全性和有效性。尽管甲氧氟烷用于吸入镇痛的剂量较小，目前研究未发现其镇痛剂量会造成肾脏损伤，但对于肾功能不全的患者以及高龄存在低血压或心动过缓的患者仍应谨慎使用。
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