摘要
目的：观察电针加标准三联止吐疗法治疗化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的疗效。
方法：2022年3月至2023年12月，在中国6家医院开展了一项随机、盲法、安慰剂对照试验，研究对象为接受高度致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy，HEC）的乳腺癌患者。患者被随机分配到真电针组（n =120）或假电针组（n =119），两组均接受标准的三联止吐治疗。主要结局指标是在接受HEC后120小时内完全保护的比例（使用视觉模拟量表[visual analog scale，VAS]评估无呕吐、无需补救治疗和无显著恶心）。
结果：在239例随机分配的患者中，235例（98.3%）完成了试验。在全分析集中，与假电针组相比，真电针组的完全保护率从34.5%显著增加至52.9%（P =0.004）。此外，真电针组还显示总体控制增强（4.3% v 13.4%; P =0.014），无显著恶心（37.9% v 58.8%; P =0.001），无恶心（4.3% v 13.4%; P =0.014），恶心VAS评分为0 mm（4.3% v 12.6%; P =0.023）。然而，两组在总体阶段无呕吐的发生率相似（76.7% vs 73.9%; P =0.622）。事后探索性分析显示，与假电针组相比，真电针组在延迟期的完全保护率显著更高，在急性期没有观察到显著差异。
结论：在标准三联止吐治疗的基础上加入真电针，可显著提高接受HEC治疗的乳腺癌患者CINV治疗的疗效。
背景
化疗引起的恶心和呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最可怕的副作用之一，影响患者的生活质量和治疗依从性，并可能影响预后。为了预防高致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy，HEC）引起的CINV，目前的止吐指南推荐了三种药物的标准组合，最近推荐了四种药物，包括地塞米松，5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂，有或没有奥氮平。在CINV的治疗和研究中需要注意一些问题。值得注意的是，在使用有效的止吐方案后，接受致吐性抗癌药物的患者出现恶心的频率高于呕吐。然而，大多数临床研究都倾向于关注呕吐，而往往忽略了恶心。主要研究结局指标通常被认为是完全缓解，定义为无呕吐和未使用抢救药物。很少有研究考虑将恶心为主要研究结果。而且，这些止吐方案的有效性并不能完全满足患者的需求。特别是对恶心的控制仍然难以捉摸。即使采用最强化的CINV治疗方案，将奥氮平纳入三联用药，化疗后120小时内无恶心的患者比例也只有37%。然而，目前的CINV治疗依赖于大量的止吐药物。化疗和止吐药物都会产生一定的副作用，两者都可能导致便秘、疲劳、头晕等副作用，而过量使用止吐药物可能会加重化疗的这些副作用。因此，探索非药物治疗方法，并考虑不仅包括呕吐还包括恶心的研究目的，可以更好地满足患者的需求，并显著改善患者护理。电针作为一种非药物治疗方法，具有微创、副作用少的特点，在预防CINV方面已被证实有效。然而，关于其对CINV的有效性的研究仍然得出不一致的结果。此外，许多针灸治疗CINV的研究都有一定的局限性，包括没有盲法，统计能力不足，对照组设计不充分。需要进一步精心设计的研究来确定针灸与新型止吐NK1拮抗剂联合使用的疗效，特别是在迄今为止使用的标准三重止吐方案的背景下。系统综述也强调了对高质量研究的迫切需要。因此，我们进行了一项随机对照试验来评估电针预防CINV的疗效。
方法
研究监督
个性化电针治疗试验是一项由研究者发起的、在中国六个中心进行的多中心、随机、两臂平行、假对照的试验，旨在检查电针治疗对CINV的影响。参与试验的每个中心都必须有两名经过培训的针灸师，他们在肿瘤学方面各有超过3年的经验。研究方案获得了每个参与机构的机构审查委员会的批准，并且在入组前获得了所有参与者的书面知情同意书。本研究严格遵守了 CONSORT（随机对照试验的综合报告标准）中概述的报告指南。
参与者特征
本研究纳入标准包括那些经组织学诊断为原发性侵袭性乳腺癌的个体，不论其分子亚型或性别如何。年龄在18岁或以上的患者，计划接受HEC，包括那些对早期或晚期阶段化疗未经治疗的患者，或者在开始晚期阶段一线化疗前三个月以上接受过新辅助或辅助化疗的患者，其东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态为0-2。所使用的HEC方案包括葱环类药物加环磷酰胺为基础的化疗或卡铂（AUC ≥4）/顺铂为基础的化疗。
主要排除标准包括计划在第1天接受非HEC治疗的患者，以及那些在接受HEC治疗前4周内因其他任何疾病接受过针灸治疗的患者。
研究干预
所有研究参与者按照1：1比例被随机分配到真电针组或假电针组。
随机化序列由独立的生物统计学家生成，使用了不同大小排列区组，并根据中心进行了分层。个体随机化代码被封装在按顺序编号的不透明信封中。参与者的分组由一位针灸师进行。除了针灸师外，主要研究员、研究调查员、参与者、结果评估者、研究工作人员和统计学家都对分配情况保持盲态。两组参与者都接受了标准的三联组合抗呕吐预防治疗，包括地塞米松、5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂。真正的电针治疗组的参与者每天在双侧足三里、内关和合谷穴位接受一次针灸治疗。在化疗的第一天，电针治疗在化疗前1-2小时内进行。在化疗的第2至第4天，每天早上9:00至10:00进行电针治疗，连续3天。
使用的是一次性不锈钢针和HM6805-III-6型电针仪（四川恒明医疗器械）。所有针灸针在插入后都进行了手法操作以引发得气感。足三里和内关穴位以2赫兹的频率和小于10毫安的电流强度进行电刺激。根据参与者的耐受程度，在电针治疗开始后的15分钟内，电针强度会增加30分钟。
假电针治疗组参考了与电针治疗组相同的穴位；然而，使用了假穴位浅刺法和假电极法。治疗时间和疗程与电针治疗组相同。为了避免引发得气感，参与者在三个非穴位处接受了最小侵入性的针灸，深度为2-3毫米，这些非穴位位于相应穴位的两侧和水平方向，大约离相应穴位0.8-1.5英寸。电极被贴在双侧非穴位上，方式与真正的电针治疗组类似；然而，并没有施加电流。来自不同组的参与者在其他病房接受治疗，以避免交流。
评估和结果
该研究的主要结局指标是接受HEC治疗后120小时内达到完全保护的患者比例。完全保护被定义为患者没有呕吐，不需要抢救治疗，没有明显的恶心，使用视觉模拟量表(visual analog scale，VAS)进行评估。VAS评分<25 mm定义为无明显恶心，VAS评分<5mm为无恶心。次要研究指标包括急性(0-24小时)、延迟(24-120小时)和整体(0-120小时)阶段无呕吐；无显著恶心，无恶心，以及整体阶段VAS=0mm；化疗后整体阶段完全控制率（无呕吐，无需救援治疗，无恶心）；以及电针的安全性。事后探索性分析包括在不同时间间隔内的完全保护和完全控制发生率，以及显著恶心发生的时间。
所有不良事件（除了恶心）根据不良事件通用术语标准版本5.0进行分级。
统计分析
样本量的计算是基于三项评估标准三重止吐方案疗效的研究，主要针对接受HEC的乳腺癌患者。这些研究的完全保护率汇总分析为57%。我们预期真正的电针疗法可以将完全保护率提高大约18%。样本量被计算为每组117名患者，在双尾检验中显著性水平为5%，检测功效为80%，假设10%的退出率。我们使用了三个数据集来分析结果：全分析集，包括所有随机分配的患者，他们至少接受了1天的电针治疗和标准三重止吐疗法；用于敏感性分析的按方案集，包括没有重大方案偏差的患者；以及安全性分析集，包括所有至少接受了一次针灸治疗的患者。我们使用了描述性统计方法来总结数据。分类变量以数字和百分比表示。为了比较真实和假性电针灸组，我们对分类变量使用了卡方检验。我们还进行了敏感性分析，以评估缺失数据对结果的影响。使用Kaplan-Meier方法估计显著恶心曲线的时间。对于事后分析，我们进行了对数秩检验来分析显著恶心的时间，并获得了风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。逻辑回归分析用于评估各种因素对研究结果的影响。在主要分析之后，对年龄、ECOG状态、化疗方案和电针灸治疗持续时间进行了调整。我们分析了每24小时的CINV发生率，最多持续120小时。所有统计分析均使用SPSS版本28.0（IBM Corp, 上海，中国）和R版本4.3.2进行。双尾P值≤0.05表示统计学意义。
结果
在2022年3月15日至2023年12月2日期间，对356名女性乳腺癌患者进行了筛查。其中，239是随机分为两个研究组：120人接受真电针治疗，119人接受假电针治疗(图1)。所有参与者均为住院患者。
图1:纳入研究的人群；ITT：意向治疗
在真电针组，120例患者中，1例(0.8%)退出。其余119例患者中，分别有5例(4.2%)、3例(2.5%)、10例(8.4%)和101例(84.9%)完成了1、2、3和4天的电针治疗。在假电针组，119例患者中，1例(0.8%)退出，1例(0.8%)失联，1例(0.8%)未接受三联止吐治疗。其余116例患者中，分别有2例(1.7%)、3例(2.6%)、7例(6.0%)和104例(89.7%)完成了1、2、3和4天的电针治疗。基线特征如表1所示。两组患者基线特征无统计学意义。
表1：患者人口统计学和基线特征
缩写：EC-based，表柔比星和环磷酰胺为基础的；ECOG，东部肿瘤协作组；HEC，高度致吐化疗；HER2，人类表皮生长因子受体2；SD，标准差
基于完整分析集（n = 235）
主要结果
与假电针组相比，真电针组在HEC后120小时内获得CINV完全保护的患者人数明显更高，差异有统计学意义(52.9% v 34.5%；P=0.004)在全分析集(图2)。按方案集显示了类似的结果(52.6% v 35.1%；P=0.008);此外，逻辑回归分析证实了初步分析的发现(数据补充，S1)。
次要结果
接受真电针治疗的患者在所有阶段实现完全控制的可能性显著高于接受假电针治疗的患者（13.4% v 4.3%；P=0.014）。此外，与接受假电针治疗的患者相比，接受真实电针治疗的患者更有可能在所有阶段表现出没有显著恶心（58.8% v 37.9%；P=0.001）、没有恶心（13.4% v 4.3%；P=0.014）以及恶心VAS=0mm（12.6% v 4.3%；P=0.023）(图2)。两组患者在所有阶段没有呕吐的比例相似（73.9% v 76.7%；P=0.622）。在急性期和延迟期均无呕吐的结果相似（数据补充，图S2）。从第一天到第五天，真电针组和假电针组分别有26.1%和23.3%的患者经历了呕吐。在真电针组2例出现2级呕吐，其余均为1级呕吐，两组均无3级及以上呕吐。
图2：真电针组与假电针组观察结果的比较；VAS：视觉模拟量表；*P < .01; **P < .05。
事后探索性分析
与假电针组相比，真电针组在延迟期观察到明显更高的完全保护率(65.5% v 50.9%；P=0.025)。然而，在急性期没有观察到显著差异(72.3% v 63.8%；P=0.208；图3)。总对照仅在整体阶段显示阳性结果(数据补充，图S3)。在Kaplan-Meier图中，真电针和假电针之间的差异具有统计学意义(图4；HR, 0.56 [95% CI, 0.39 - 0.81]；P=0.001)。
图3：真电针组和假电针组在不同阶段的完全保护率。
图4：真电针组和假电针组在整个阶段出现明显恶心的概率；HR：风险比
不良事件
接受真或假电针治疗的患者报告称，挫伤是最常见的不良事件。真电针组出现1级瘀伤的患者比例(22/119,18.5%)高于假电针组(10/117,8.5%;P =0.026)。真电针组119例患者中只有1例(0.8%)因不良事件停止治疗，而假电针组没有患者停止治疗。
总之，将电针疗法添加到标准三药止吐治疗中，显著增强了管理接受HEC治疗的乳腺癌患者的CINV的有效性。它是安全的，耐受性好，并且可以作为临床医生和寻求CINV治疗的患者的一个宝贵选择，可能提高患者的依从性和整体护理。
恶心和呕吐是化疗最可怕的副作用之一，也是手术后常见的并发症，发生率较高，可能对患者的术后恢复和满意度产生负面影响。电针刺激作为一种非药物治疗方法，已被探索用于预防和治疗PONV。值得注意的是，在使用有效的止吐方案后，接受致吐性抗癌药物的患者出现恶心的频率高于呕吐。然而，大多数临床研究都倾向于关注呕吐，而往往忽略了恶心。即使采用最强化的止吐药物，化疗后120小时内无恶心的患者比例也只有37%。在中医中，足三里可以增强免疫系统和改善胃肠道功能；内关是用于恶心的高频使用的穴位，可能增加胃动力，研究表明其效果可与抗呕吐药物相媲美，用于减少恶心和呕吐；合谷被认为对缓解恶心有益，可能产生镇静效果。在上述穴位进行电针治疗可以平衡阴阳，调节器官，并促进经络的畅通，从而帮助消化和改善胃肠道功能，最终减少恶心和呕吐的发生。针灸通常比额外使用抗呕吐药物更便宜。此研究的一个显著优点在于其高度有效的盲法设计。患者无法准确判断自己的分组，确保了真实电针和假电针之间的可靠区别。但是此研究中的所有患者都是住院病人，对于那些需要接受门诊化疗的患者来说，连续四天到诊所接受针灸治疗可能会很具挑战性。
Shen G, Ren D, Zhao F, et al. Effect of Adding Electroacupuncture to Standard Triple Antiemetic Therapy on Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Randomized Controlled Clinical Trial. J Clin Oncol. 2024;42(34):4051-4059.
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