【麻海新知】麻醉类型对肾切除术后急性肾损伤的影响：随机对照试验

这项前瞻性、单中心、双盲、随机对照试验已获得首尔国立大学医院机构审查委员会的批准。本研究根据CONSORT指南进行报告。

首尔大学医院确诊为肾细胞癌并计划接受肾部分或根治性切除术的成人患者均符合入选资格。手术前确诊为AKI的患者、慢性肾脏病5期患者（肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<15 ml/(min·1.73 m²)）以及需要定期进行血液透析的患者不在研究范围内。所有患者在手术前均提交了知情同意书。截至2023年4月，只有接受开腹肾部分切除术或根治性肾切除术的患者才被纳入研究范围。但在研究期间，接受开放手术的病例数量明显减少。因此，2023年5月，在获得机构审查委员会批准后，研究者改变了纳入标准，纳入了机器人辅助或腹腔镜肾切除术病例。

在研究的规划阶段，研究者检查了过去6个月中进行的肾切除术的数量，发现部分肾切除术约占所有病例的63%。为了考虑手术量和临床结果在肾切除范围上的差异，研究者按2:1的比例将病例分为部分肾切除术和根治性肾切除术。在每个分层中，研究者进行了区块随机分配，每个区块有6名参与者。由一名未参与研究的研究人员在每个分层内按1:1的比例将患者随机分配给丙泊酚或七氟醚。使用R软件（3.6.1版；R开发核心小组，奥地利维也纳）进行分层和随机分配。分配序列保存在一个密封的信封中，并在手术当天交给主治麻醉科医师。主治麻醉科医师不能对麻醉技术设置盲区，但参与研究的患者、外科医生和结果评估人员对分组分配设置了盲区。

没有预先用药。所有患者都接受了标准监测，包括心电图、无创血压测量、脉搏血氧仪和使用脑电双频指数（Medtronic，爱尔兰都柏林）或患者状态指数（Sedline；Masimo，美国加利福尼亚州欧文市）进行的脑电图监测。通过目标控制输注瑞芬太尼（2~4 ng/mL）进行麻醉诱导，然后目标控制输注丙泊酚（3~4 μg/mL）或3~5 mg/kg 负荷剂量的硫喷妥钠。在分配到丙泊酚组的患者中，使用 Marsh 药代动力学模型，通过丙泊酚的目标控制输注维持麻醉。地氟醚组患者则使用地氟醚维持麻醉。意识丧失后，给予 0.8~1.0 mg/kg 的罗库溴铵以促进气管插管。诱导后，所有患者都接受了动脉导管有创血压监测。平均动脉压（MAP）保持在术前水平的20%以内，麻醉深度保持在脑电双频指数40~60或患者状态指数25~50之间。为控制术后早期疼痛，在手术结束前30min静脉注射1g扑热息痛。此外，在皮肤缝合时，通过静脉注射患者自控镇痛药物，给予芬太尼负荷剂量（50 μg）。两组患者的所有其他术后护理程序都按照医院的常规方案进行了标准化处理。

记录了基线特征，如年龄、性别、体重指数、ASA身体状况和病史（吸烟、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、哮喘、心脏病、慢性肾病和慢性肝病）。此外，还记录了术前用药（他汀类药物、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂和抗凝剂）和实验室检查结果（血红蛋白、白细胞计数、血清白蛋白、血清肌酐和eGFR）。手术相关变量包括肾切除术的类型（根治性或部分切除）和手术方式（开腹、腹腔镜或机器人）。对于接受肾部分切除术的患者，评估了肾动脉夹闭（完全或部分）、肾缺血持续时间和缺血类型（冷或热）等细节。术中麻醉相关变量包括总麻醉持续时间、瑞芬太尼消耗量、甘露醇和血管活性药物用量、估计失血量、输液量（晶体液或胶体液）、异体输血类型和用量、血管活性药物的使用以及尿量。此外，还记录了术中生命体征，包括血压、心率、血氧饱和度和动脉血气分析。术后评估了与癌症相关的变量，如使用RENAL肾切除术评分和最新TNM分类进行的肿瘤分期。收集术后实验室指标，包括eGFR、C反应蛋白、血红蛋白、血清白蛋白、尿肌酐、尿N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶/肌酐（NAG/Cr）和血清肌酐。术后7d内（术后第0、1、2、3d和术后第4~7d之间的最大值）和第14天收集血清肌酐和eGFR。尿液生物标志物分析在术后第0天或第1天进行。

主要研究结果是肾切除术后7d内任何时间点记录的术后AKI发生率。肾脏疾病：改善全球结果（KDIGO）标准用于诊断AKI；这包括48h内血清肌酐水平比基线增加>0.3 mg/dL或7d内增加>1.5倍。所有患者均在手术前3个月内检测过血清肌酐水平；对于有多个检测值的患者，则将最近的结果作为基线值。根据KDIGO标准，术后AKI根据血清肌酐水平分为三个阶段。次要研究结果包括术后总体并发症（漏尿、长期回肠梗阻、伤口感染、腹膜后脓肿、肺炎及其他需要干预或入住重症监护室的并发症）；住院时间；入住重症监护室的发生率；以及入住重症监护室的时间。记录术后 7 天内的体液平衡和实验室检查结果。

根据该机构之前的一项回顾性研究，假设地氟醚组的术后 AKI 发生率为 36%，而丙泊酚可将发生率降低 40%。根据上述假设，样本量计算表明，每组 154 例患者将以 80% 的统计功效（α= 0.05）检测到这一差异。考虑到 5% 的脱落率，本研究需要 324 例患者。

所有患者均以意向性治疗(intention-to-treat, ITT)原则纳入主要分析。同时，在严格遵守研究方案且无违反情况的患者中进行了符合方案分析(per-protocol analysis)。使用标准化均值差(standardised mean differences)对基线特征进行组间差异估计，以及对术中、手术相关和术后变量的风险差异(risk differences)进行估计，并计算p值。对于连续变量，使用Mann–Whitney U检验计算p值；对于分类变量，根据预期频率使用卡方检验(chi-squared test, χ² test)或Fisher精确检验(Fisher’s exact test)。根据手术类型、手术方式、性别和合并症进行了亚组分析(subgroup analyses)。在这些分析中，应用了Bonferroni校正(Bonferroni correction)以最小化第一类错误(type 1 error)的风险，认为p值<0.025具有统计学显著性。

为了检验肾切除术后急性肾损伤(AKI)的风险因素，进行了事后(post hoc)逻辑回归分析(logistic regression analysis)。术后7天内发生AKI被视为二元结果变量(dichotomous outcome variable)，而麻醉类型被视为独立变量(independent variable)。使用基于赤池信息量准则(Akaike Information Criteria, AIC)的逐步选择方法(stepwise selection method)进行了多变量逻辑回归分析(multivariable logistic regression analysis)。

79例患者（25%）出现术后AKI：丙泊酚组为43例（27%），地氟醚组为36例（23%）（绝对风险差异（95%CI）4.6%（-4.9%~14.0%），P=0.347）。根据KDIGO标准，76例患者的术后AKI发生率为1期（96%）、2例患者为2期（1%），1例患者为3期（<1%）。开放手术的术后AKI发生率明显高于机器人辅助手术（32% vs. 13%，P<0.001）。在不同类型的手术中，根治性肾切除术的术后AKI发生率明显高于肾部分切除术（51/109，47% vs. 14%，P<0.001）。术后AKI患者的住院时间中位数与无AKI患者的住院时间中位数无明显差异（分别为5d（5~7d [4~27d]） vs. 5d（5~5d [4~76d]），P=0.062）。

术中和手术相关变量的组间比较结果见表2和在线佐证资料表S1。手术类型、手术方式、麻醉持续时间、输液量、估计失血量和尿量在两组间无差异。与氟醚组相比，丙泊酚组患者的肾上腺素剂量显著增加，而丙泊酚组患者的麻黄碱累积剂量和血管活性药物总用量显著低于氟醚组。不过，两组的术中血压相似。两组的麻醉深度也相当（在线佐证资料图 S1）。

注：最低肺泡有效浓度（MAC）；平均动脉压（MAP）。在291例患者中进行了测量（144例患者在地氟醚组，147例患者在丙泊酚组）。

大多数术后出现AKI的患者（75/79, 95%）都是在术后48h内确诊的。分配到氟醚组的患者住院时间较长，但这一差异在临床上并不显著（表3）。两组患者的并发症发生率、入住重症监护病房的发生率、术后血清肌酐水平、eGFR、术后尿液平衡以及其他术后实验室检测结果相似（表3和表4以及在线辅助信息表S2）。按协议分析的结果与意向治疗分析的结果相似（在线支持信息表S3）。在基于手术方式、缺血类型、性别、合并或双胎的亚组分析中，各组间术后AKI发生率没有明显差异（在线支持信息表S4）。然而，在肾部分切除术亚组中，分配到丙泊酚组的患者术后AKI发生率明显更高（20/107, 19% vs. 8/101, 8%, p=0.023）。

* 仅计算了12例进入重症监护病房的患者（丙泊酚组8例，氟醚组4例）的术后结果。

表 4 使用异丙酚或地氟醚进行肾切除术的患者术后化验结果。数值为中位数（IQR [范围]）。